2018年经中央全面深化改革委员会批准，国家医疗保障局会同有关部门对通过一致性评价药品组织跨区域联盟采购试点，截至目前共开展2批3次带量采购项目。除了国家组织开展的带量采购项目外，部分省市也在积极探索。

当前形势下，理清化学注射剂一致性评价工作与带量采购的关系，遴选带量采购品种，设计卓有成效的带量采购方案，具有重要的意义和价值。

化学药品注射剂行业现状

化学药注射剂市场

我国医药市场虽然注射剂型市场占比呈逐年下降的趋势，但是占比仍然很高。据《中国药学会2018年度医院用药检测报告(化学药品与生物制品部分)》统计，2014年样本医院注射剂型使用金额为66.97%，2018年这一数字有所下降，为62.62%。

化学药品注射剂(包括注射液、注射用无菌粉和注射用浓溶液)是注射给药剂型的主要品种，其市场规模占全国注射剂整体市场的72%左右。化学药品注射剂市场的绝对值在近5年呈现不断增长的趋势，已由2013年的4085亿元增长到2018年的6152亿元。

化学药品注射剂市场规模巨大，但我国化学注射剂仿制药广泛存在研究基础薄弱，在起始物料选择、生产过程以及最终产品的控制上不够严格的现象。

2010版GMP实施后，注射剂生产企业经过升级改造，质量管理体系已经有了很大提升，但是由于注射剂的特殊给药途径带来的在无菌、不溶性微粒、包装材料等方面严苛的要求，对物料和生产过程管理要求极高，需要更多的投入以维持生产的运行和确保产品质量。生产企业仍然处于技术和管理提升，追赶国际先进水平的阶段。

国家药品不良反应报告的警示

回顾国家药品不良反应监测中心发布的国家药品不良反应监测年度报告(2018年)，静脉注射给药发生的不良反应/事件报告占总报告数的60%。表1给出了抗感染药物、心血管药物、抗肿瘤药物及老年人用药相关的严重不良反应/事件中各剂型相应的比例。

注射剂风险高、市场增长快、监管严苛的现状呼唤行业尽快进行注射剂一致性评价工作，提升产品质量和行业水平。

化学药品注射剂一致性评价

化学药品注射剂一致性评价进展

政策沿革

我国仿制药一致性评价工作旨在通过科学的对仿制药和原研药进行质量和疗效一致性评价，提升仿制药的质量，从而最终起到提升医疗服务水平、降低医疗支出、维护更广大公众健康的经济效益和社会效益的作用。

2017年国家提出对注射剂仿制药进行质量和疗效一致性评价，并在之后进行了配套技术指南的征求意见(表2回顾了和注射剂相关一致性评价政策历史沿革)。

截至2020年1月，国家药品监督管理局公布的24批参比制剂目录中，注射剂数量占比25.91%，第25～27批参比制剂目录征求意见稿中，注射剂数量占比27.86%。不难看出，化学药品注射剂一致性评价工作在技术指南正式发布后很快迎来审批高峰。

由于大多数化药注射剂产品一致性评价不需要做生物等效性研究，可能进行一致性评价所消耗的资源相对较低，整个行业化药注射剂产品一致性评价的进程相对快速。

而事实上，注射剂本身的给药途径和临床应用范围决定了其高风险的特点。处方、工艺研究的不彻底，很有可能带来产品质量稳定性的问题，可能进一步出现疗效和安全的问题。

评估注射剂一致性并不像想象的那样简单，特别是对于一些特殊的注射剂，如原料药为复杂的生物化学类产品、窄治疗指数类产品、含脂质体和微球或微胶束系统的复杂注射制剂等。

鉴于注射剂产品高风险特点并考虑到整体注射剂行业质量管理水平的提升还在持续进行中，注射剂仿制药一致性评价工作需要合理的政策引导和监管。

一方面，根据产品风险需要发布更多针对特定注射剂品种的技术指南以给予仿制药企业相应的技术指导，并据此后续开展科学审评审批；另一方面，需要持续加强注射剂产品质量和药物警戒系统监管以保证药品安全。

进展

截至2019年9月底，获得国家药品监督管理局受理的注射剂一致性评价受理号共有434个，涉及120个品种。

2019年出台的2份关于化学药品注射剂仿制药一致性评价的文件提出，氯化钠溶液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等原则上不纳入一致性评价范围，这代表其他所有化学仿制药注射剂均需开展一致性评价。

口服制剂的一致性评价工作自2015年开展以来，取得了阶段性进展，通过一致性评价成为仿制药进入国家组织药品集中采购的要求之一。但是注射剂直接注入人体，吸收快，作用迅速，是临床中使用风险较高的药品，因此其生产和使用要求较别的品种更严格。

高风险注射剂临床应用实例分析

因为注射剂特殊的给药途径，很多产品应用在特殊临床用途上，如急重症患者用药(如抗感染用药和抗肿瘤药)、慢病患者用药(如高血压、糖尿病、终末期肾病)、特殊人群用药(如老年人、婴幼儿、妊娠和哺乳期妇女)。

有些药物本身同时还属于窄治疗指数产品，或前文提到的复杂注射剂。下文结合实际案例简要说明该类药物临床应用的复杂性。

以抗生素为例，其药代动力学(PK)/药效动力学(PD)特征是制定恰当有效的临床治疗方案需要考虑的一个重要方面。而由于不同类抗生素的抗菌作用机理不同，用于评价临床有效性的关键PK/PD参数也不尽相同。

例如，对β-内酰胺类抗生素，药物在体液中有效血药浓度(Ceff)的持续时间(T＞MIC)是最关键参数；对氨基糖苷类和喹诺酮类药物，24h体内的药时曲线下面积(AUC)/最小抑菌浓度(MIC)比值是最关键参数；而对大环内脂类和糖肽类等非浓度依赖性抗生素，如阿奇霉素和万古霉素等，AUC/MIC比值是最关键参数。

在应用于感染性疾病患者时，其临床治疗效果不仅仅取决于药物本身，更取决于宿主、微生物和药物之间的复杂相互作用。

人民日报官方账号1月24日发布的武汉协和医院最新治疗方案中特别声明，由于抗生素的品牌间差异较大，医院推荐的抗菌药物列出了药物的商品名。因此抗生素的使用需更加个体化，要求医生根据抗生素合理用药的原则，参考该地区细菌流行趋势和患者耐药情况及过敏反应情况确定给药方案。

各地细菌耐药情况每年都处于动态变化之中，对某一类抗感染药物的使用量无法提前准确预估。对于窄治疗指数(NTIDs)注射剂，由于有效治疗血药浓度与中毒浓度接近，在国外的研究中已发现NTIDs的不良事件发生率是非NTIDs的2倍。

加拿大一份回顾性调查结果显示，原研与仿制多西他赛用于治疗乳腺癌患者时，导致Ⅳ级发热型中性粒细胞减少、终止化疗、使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的比例分别为56.3%，14.8%，28.8%与78.8%，26.4%，44.5%，仿制药的不良反应发生率显著高于原研药，反而延长了仿制多西他赛组患者的住院时长、增加治疗不良反应的费用，故此项研究中仿制多西他赛的价格优势已不复存在，同时不免疑问多西他赛原研和仿制药安全性为何有如此显著性差异。

进一步研究表明，由于多西他赛是难溶性药物且细胞毒性较大，原研药使用了特殊的微胶束递药体系，给药后体内血浆蛋白结合药物与胶束内包裹药物的比例动态变化与微胶束体系构造直接相关，且直接影响其药代动力学行为，进而影响药物风险-获益比，即药物有效性和安全性。

由于微胶束体系自身的复杂度，仿制品与原研品存在的一定差异，可能使仿制药在临床应用中存在一定的潜在风险。鉴于此，欧盟药品管理局(EMA)出台了特定针对胶束给药系统注射剂开发和评价技术指南，多西他赛仿制药应额外需要参照EMA要求对其微胶束组分在溶液中的重要技术特征进行评定，以保障公众用药安全。

对于复杂药物注射剂，以低分子肝素注射液为例，其以生物材料为起始原料，经化学工艺制得，归属于生物化学药物，由于特性复杂生产工艺直接决定着产品的特性及质量，其多糖链分子的组成存在较大的异质性。现有分析技术无法对混合物中每一种多聚糖链进行测定，而低分子肝素多糖链的不同结构也可影响体内的代谢、疗效及安全性。因此包括中国在内的世界上主要药物监管机构均认识到低分子肝素类药物的高度复杂性。

在欧盟这类药物直接参照生物类似物进行评价和监管；FDA也公布了针对特定低分子肝素品种的技术评价指南，指导其仿制药一致性评价工作。

在中国依诺肝素钠曾被列入2011年国家评价性抽检计划，随即国内仿制药诸多质量问题被逐渐研究发现，药监机构持续不断地在推进该品种的规范管理包括《中华人民共和国药典》标准的修订工作，但由于工程浩大这些工作都尚在进行中，中国目前尚缺乏针对复杂的生物化学类注射剂产品一致性评价的技术指南。

对于慢病用药，以终末期肾病患者进行腹膜透析治疗为例，患者每天使用4袋腹膜透析液治疗，每年药品用量重达2．2～2．9吨。而腹膜透析患者年龄、体重、基础疾病状况不尽相同，需要医生根据患者情况和产品的特点(电导率、渗透压、缓冲容量、电解质和葡萄糖浓度等)调整个性化的腹透治疗方案。

对于居家患者还要进行良好的培训，确保患者能够规范操作，得到安全有效的治疗。更值得关注的是，居家治疗患者居住地分散且部分患者居住地偏僻、交通不便、配送流程复杂，与其他药品相比，腹膜透析液配送更容易受季节、天气、交通等条件的限制，需要依赖成熟的物流配送体系。

因此腹膜透析治疗高度依赖患者教育和高质量产品的持续供应。更换产品和服务可能会给患者带来治疗风险，甚至威胁患者的生命安全。

化学药品注射剂带量采购

其他品种的带量采购实践进展

药品带量采购是以保障药品供应、切实降低药品价格为目标，由购买方确定药品的采购数量并保证足量采购，药品供应企业通过集中采购平台竞价或议价，最终确定采购价格。其核心为“以量换价”、“以价保量”。

2015年出台的7号文与70号文明确提出开展带量采购，从最开始以不带量的分类采购模式为主，到“4+7”试点开启的国家集中带量采购模式，再到从2019年11月开始全面试点的省级带量采购，带量采购正在向常态化发展转变。

“4+7”试点实现了拟中选价格平均降幅52%，最高降幅96%的降价效果。各省市的带量采购也取得较大的降价幅度，或设定了较大的降价幅度目标，如济南市组织省、市联合采购，常用降压药硝苯地平等17个药品平均降价31．3%，最高降幅73．2%。

化学药品注射剂在国家集采中的实践经验

上海阳光医药采购网上文件显示，“4+7”试点项目中标的25个品种中，共有4个规格的3种注射剂中选。在2019年9月开展的带量采购扩围中，共有5家企业的3个注射剂中选。第2批国家组织药品集中采购目录涵盖33个品种，其中1个为注射剂，另外32个为口服制剂。

国家组织药品集中采购均要求参选品种通过或视同通过一致性评价，所以虽然注射剂在临床中被广泛使用，但由于一致性评价开展进度较为缓慢，参与国家集采的品种并不多。国家组织药品集中采购注射剂中标结果见表3。

化学药品注射剂一致性评价的进展对开展带量采购的作用

出台化学药品注射剂一致评价相关文件，制定一致性评价的标准是将其纳入带量采购的前提条件。目前虽然注射剂在临床上被广泛使用，但由于其高风险性，一致性评价进展相对于口服制剂等较慢，这也就限制了带量采购的开展。

2019年出台的2份关于化学药品注射剂仿制药一致性评价的文件中明确提出，需要对常用的几种注射剂之外的品种广泛开展一致性评价。

在注射剂一致性评价广泛铺开之前，未过评的仿制注射剂可以通过进入省市级药品集中采购目录的方式扩展市场。目前，省市级带量采购并未将必须通过或视同通过一致性评价作为带量采购入围要求之一。

以武汉市带量采购为例，武汉市对未过一致性评价的药品实行集中带量采购，将同一通用名下药品分为原研和仿制两类进行集中带量采购。根据武汉市药械联合采购办公室公布的2019年第1批集中带量采购中选结果显示，44个(不含胰岛素)中选通用名药品中，42个为注射剂。

因此从目前阶段来看，在仿制药一致性评价全面铺开之前，未过评注射剂可以通过进入省市级带量采购目录的方式来扩展市场，但是随着一致性评价的开展，过评仿制药品种的增加，以及降价压力，要求申报药品通过一致性评价才能进入国家组织带量采购或者省市带量采购目录将成为必然趋势。

讨论与建议

为了鼓励仿制药和原研药企业公平竞争，并提高仿制药的质量，让临床有更多的用药选择，20世纪70年代FDA开始进行仿制药一致性评价工作，要求仿制药按照简化原创药(ANDA)重新申报批准，且生产企业必须符合GMP要求，以证明仿制药和原创药具有相同的疗效和安全性。

迄今为止，FDA建立了成熟并不断完善的仿制药审评审批体系，并建立了系列的专项技术，针对产品/产品类别的技术指南支持仿制药研发和审评审批。FDA的经验告诉我们，完善各项技术指南，严格审评和审批，以及对仿制药生产企业的检查和监管是公众安全使用仿制药的保证。

至2017年，美国的仿制药处方量约占89%，而在1983年这个数字仅为13%。由此可见，美国在仿制药一致性评价工作上多年的努力，在一定程度上确保了仿制药和原研药的竞争，给临床提供了更多的用药选择。

由于化学药品注射剂的临床特性，即使其在临床上被广泛使用，一致性评价相较于其他品种仍进展较慢。目前注射剂在国家集采目录中的品种较少，在省市级带量采购中较多，但是各省市的采购质量分层各异，规则各异。

综上分析认为，对于通过仿制药一致性评价的一般注射剂开展带量采购，可有效降低药品价格、节约医保基金并降低患者用药负担。但对其中的高风险注射剂应慎重考虑带量采购策略，应综合考虑药物制剂和临床应用特点及临床使用反馈等因素，将这些药物暂缓或者不纳入带量采购，确保临床用药者有足够的选择权，使患者得到恰当治疗。

同时，应规范各省对未通过一致性评价注射剂开展的带量采购，原则上应设定质量分层，并促进各省市之间质量分层的协调与统一。

根据临床反馈，不断完善对入围药品，特别是未通过一致性评价注射剂质量及疗效的持续评价，避免以行政干预的办法推行强制性药品替换，而是采用积极稳妥的方式，逐步推进，确保患者始终获得质量、安全和疗效都有保障的药品，实现健康中国的目标。