背景介绍  

新药研发是一项周期漫长、高难度、高投入、高风险、高回报的过程。新药研发主要有两种策略：一是针对新靶点研发首创类药物（原型药物）；二是在首创类药物的基础上进行结构优化，研发在药效、药代或者毒理性质等方面有改进的模仿型药物（"me-too"和"me-better"类药物）。

模仿型药物研发方法风险小、投资少、周期短、成功率高，是国际上许多制药公司发展壮大的主要途径，也是我国现阶段新药创制的主流模式。

近几年在国家“重大新药创制”科技重大专项的支持和推动下，我国新药研发取得了快速的发展，埃克替尼、西达苯胺、阿帕替尼等具有自主知识产权的模仿型药物相继上市。

模仿型药物设计原则

在确保避开专利保护的前提下，根据一类药物作用的构效关系以及与靶标的作用模式，综合利用生物电子等排、骨架跃迁、基团添加、结构简化、分子杂交、构象限制、前药、软药等各种药物设计方法，结合药物化学经验设计和计算机辅助药物设计技术，寻找到活性更好、毒性更低或有药代动力学特色的模仿型药物。

药物结构优化是研制模仿型药物的核心环节，不仅要获得新的知识产权，而且还要在某些方面优于原药，这就需要研究人员具有扎实全面的知识，高超的药物设计技巧和丰富的研究经验。

此外，药物结构优化相关的方法、技术和规则同样也适用于原创型新药先导化合物的优化，对于研制原创性药物也同样具有重要意义。

药物结构优化的主要任务

药物分子进入体内后，必须经过吸收、分布、代谢等复杂的体内转运过程到达作用部位后，才能与靶组织细胞内外的靶分子结合而产生生物效应。药物作用的整个过程大体可分为三个阶段：药剂学阶段、药动学阶段、药效学阶段。药物结构优化设计的主要任务就是针对药物体内转运和产生效应的三个阶段，从以下六个方面进行药物的设计：

靶点结合强度设计

靶点选择性设计

提高生物利用度设计

组织分布选择性设计

代谢稳定性设计

代谢激活设计

这六种设计除作用靶点结合强度设计和作用靶点选择性设计只能利用药物化学的分子设计途径解决外，其余四种设计均可以通过药物化学分子设计和药剂学的释药体系设计两种途径协同实现。

药物作用的体内过程与药物结构优化设计基本策略

药物结构优化的设计策略包括：

基团替换策略

骨架跃迁策略

基团添加策略

结构简化策略

分子杂交策略

构象限制策略