元素杂质控制的法规背景

 

药品中的元素杂质不能给患者带来任何治疗益处，其需要被限制在一定限度，否则其进入人体可能造成急性或慢性中毒。国际人用药品注册技术协调会ICH在2014年12月公布了元素杂质指南Q3D，期待其执行以保护所有患者的公共健康。接着各大药监机构也陆续公布了具体指南和药典附录要求，如美国在2018年8月公布Elemental Impurities in Drug Products Guidance for Industry指南并要求执行美国药典<232> ELEMENTAL IMPURITIES—LIMITS和<2232> ELEMENTAL CONTAMINANTS IN DIETARY  SUPPLEMENTS；欧盟在2018年12月颁布CERTIFICATION POLICY  DOCUMENT Content of the dossier for chemical purity and microbiological quality并在EP5.20. Elemental impurities和2.4.20 Determination of elemental impurities项下注明具体要求；日本在JP上要求执行Controlof Elemental Impurities in Drug Products和2.66 Elemental Impurities Procedures；中国CDE2020年10月在网站上已经公开征求ICH指导原则《Q3D（R2）：元素杂质指导原则》的征求意见稿，并在中国药典第四部附录2321中包含了砷、铬、汞、铅测定法。如今，原料药企业按照ICHQ3D基于风险进行内部的系统评估和控制是基本的要求，同时在向各大药监系统提交原料药DMF中也需要提供必要的信息。如：EDQM在2019年1月执行的前述CEP递交要求申请文件包含的内容中3.2impurities项下明确规定企业必须进行元素杂质的评估，自行决定是否提交评估报告，但至少提交在评估基础上的元素杂质的讨论信息。笔者在2021年3月收到EDQM的缺陷信中包含“Itis necessary to provide more details how RMS for elemental impuritieshas been evaluated”的缺陷。类似的，FDA在2017年10月颁布的完整性评估指南Completeness Assessments for Type II API DMFs Under GDUFA Guidance forIndustry中没有明确提到必须包含元素杂质内容，但笔者在也收到FDA有关以下的要求“Werecommend that your risk assessment for elemental impurities besubmitted to your DMF and provide to each ANDA applicant whoreferences your DMF. If batch data is provided, please include thetype of analytical method used and the LOD of eachelement”发补信。作为原料药质量和注册要素之一，相信原料药企业的销售部或质保部一定收到了来着世界各地客户的元素杂质问卷调查。虽然格式千差万别，但核心内容基本一致—元素杂质评估和如何控制。

 

原料药中元素杂质来源与评估

 

如何评估原料药中元素杂质的来源呢？

 

首先，原料药企业要由质量部牵头建立一个元素杂质的评估团队，至少应包括QA、QC、研发部、生产部、物控部、工程设备部等人员。评估团队应参考ICHQ9指南中的风险管理原则，从原辅料、生产设备、生产工艺、包装容器、生产环境等方面对原料药中可能存在的元素杂质进行识别和评估；然后根据评估情况，测定或者预测原料药中的某个元素杂质的水平，并与ICHQ3D中已建立的允许PDE值及允许浓度值比较和分析；进一步总结评估和分析工作，建立原料药元素杂质控制策略；最后将上述所有信息形成书面的风险评估报告，经批准后执行。

 

在评估过程中，评估团队梳理原料药A生产过程中涉及到的所有要素，并逐一评估每个要素，以确定元素杂质的潜在来源，以及潜在元素杂质的种类。

 

 

图1原料药中元素杂质来源的鱼骨图

 

说明：

 

①生产设备引入已知的或可能存在的元素杂质的风险，可通过对生产过程的正确理解、对生产设备的适当选择、仪器设备的有效验证及GMP的良好执行来降低。应根据与药品成分接触的生产设备的部件成分知识，对特别关注的元素杂质进行评估。

 

②工艺用水为饮用水，应回顾本公司每年委外测试的数据，特别是元素杂质。

 

③总结生产中所使用的所有物料，判断它们是否本身含有这些元素杂质，以及是否潜在含有这些元素杂质。可以寻求物料供应商/生产商的帮助，以识别潜在的元素杂质。

 

④梳理厂区特别是生产、仓储等区域所处的环境情况，重点是物料暴露工序，识别可能的风险。

 

⑤调研并判断包装材料引入元素杂质的风险水平。如判断具有高风险，则识别出具体元素杂质并采取筛查等措施。

 

简单来说，在评估过程中应当利用工艺流程图为线索评估工艺反应和控制以及环境引入元素杂质情况；评估生产过程所涉及的所有设备和工器具可能引入元素杂质情况；评估所有原辅包装材料包括饮用水可能直接引入元素杂质情况，特别地，原辅包装材料评估需要采用供应商调查问卷的辅助完成。

 

1.从工艺流程方面进行评估（原料药A工艺流程图）

 

 

 

评估团队中研发人员为主的意见如下：

 

除催化剂钯炭外，其余物料均不含刻意添加的元素杂质。因此催化剂钯炭中的钯残留应重点考虑；

 

化学反应过程和后续处理过程均不涉及激烈的反应和强腐蚀性或者极端环境（高温高压等），溶剂和试剂以及反应液难以对设备和管道造成侵蚀，不会产生元素杂质污染产品；

 

本工艺中用到大量的饮用水可能还有一定的铁，中和用碳酸氢钠中的钠，会在大量水清洗和溶剂溶解后离心清洗中去除，特别是粗品和精制品制备时不使用水，仅采用甲醇和二氯甲烷作为结晶溶剂，铁、钠等元素杂质存在的几率极低，同时铁和钠作为其他类元素，内毒性相对较低不用进一步考虑。

 

生产工艺过程中与物料接触的部件材质主要为304型号不锈钢，304型号不锈钢所含成分为铁、镍、锰和铬，它们在工艺过程中和GMP条件下，特别是常规反应对直接接触部分影响小，同时因两步精制仅使用溶剂甲醇和二氯甲烷结晶。不锈钢中的四种元素进入产品可能性很低，而且铁、锰属于其他元素类，铬属于3类元素，因这三种元素的内在毒性较低可以不做进一步筛查，但镍作为2A类元素丰度稍高需要进一步测试评估。

 

2.生产设备的评估

 

生产设备引入已知的或可能存在的元素杂质的风险，可通过对生产过程的正确理解、对生产设备的适当选择、仪器设备的有效验证及GMP的良好执行来降低。应根据与产品成分接触的生产设备的部件成分知识，对特别关注的元素杂质进行评估。

 

评估团队梳理了原料药A生产过程中使用到的设备和器具，并列出了这些材质中可能存在的元素杂质见表1。

 

表1原料药A生产设备中元素杂质来源

 

评估团队中以工程设备部为主的意见认为，从设备材质和生产工艺以及GMP管理结合来考虑，设备设施和管道以及工具等与物料直接接触的部分很难进入物料并传递到成品中，即便有极微量的铁、锰、铝、镍、铬、铜、钛进入也会被后续工序去除。同时根据ICHQ3D指南，铁、锰、铝、钛属于其他元素类，铬和铜属于3类元素，因这四种元素的内在毒性较低且没有在生产过程中特地加入，可以不做进一步筛查；因极微量的铅、镉、砷和汞广泛存在有人体毒性，属于1类元素杂质，而镍属于2A类元素杂质，故铅、镉、汞、砷和镍需要进一步进行筛查。

 

3.生产物料的评估

 

物控部对所有原辅料供应商进行了元素杂质的问卷调查，调查结果结合质量标准和元素测试情况进行了汇总，结果见下表2。

 

表2原料药A原辅料的元素杂质可能来源

 

 

说明：

 

冰醋酸的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，符合国标“GB1886.10-2015食品添加剂 冰乙酸”的要求，其中砷和重金属以铅计的限度分别为1ppm和2ppm，实际测定值低于限度。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗醋酸约53kg。砷和铅作为I类元素需要进行考虑。

 

醋酐的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，符合国标“GB10668-2000 工业醋酐”的要求，其中仅元素铁的限度为2ppm，实际测定值低于限度。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗醋酐约76kg。铁作为其他类元素内在毒性较低因此不会造成风险。

 

乙醇的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，符合国标“GB30610-2014食品添加剂 乙醇”的要求，其中控制重金属以铅计的限度为0.8ppm，实际测定值低于限度。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗乙醇约80kg。铅作为I类元素需要进行考虑。

 

四氢呋喃的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，符合国标“GB/T24772-2009”的要求，国标中没有金属元素的控制指标。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗四氢呋喃约350kg。因此不会造成风险。

 

原甲酸三乙酯的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，符合供应商企业标准，没有控制金属元素的指标。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗原甲酸三乙酯约189kg。因此不会造成风险。

 

对甲苯磺酸的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，符合供应商企业标准，没有控制金属元素的指标。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗对甲苯磺酸约18kg。因此不会造成风险。

 

化合物B的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，符合供应商企业标准，没有控制金属元素的任何指标。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗化合物B约62kg。因此不会造成风险。

 

甲醛的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，符合国标“工业用甲醛溶液GB9009-2011”的要求，其中控制铁的限度为10ppm，供应商提供报告书实际测定值低于1ppm。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗甲醛约30kg。铁作为其他类元素内在毒性较低因此不会造成风险。

 

盐酸的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，根据其的出厂检验报告，且符合GB320-93工业用合成盐酸标准，铁和砷有控制，限度分别为2%和1ppm。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗盐酸300kg。铁作为其他类元素内在毒性较低，而砷作为I类元素需要考虑引入产品风险。

 

环己烷的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，符合供应商企业标准和GB17602-2008标准，没有控制金属元素的指标。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗环己烷约60kg。因此不会造成风险。

 

N,N-二甲基甲酰胺的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，符合供应商企业标准和“GB17521-1998”的要求，其中仅元素铁的限度为10ppm，实际测定值低于限度。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗N,N-二甲基甲酰胺约12500kg。铁作为其他类元素内在毒性较低因此不会造成风险。

 

钯炭的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，但钯原料中包含一定量的铁、铅、铜，其符合供应商企业标准和GB23518-2009标准要求，元素杂质主要是铁/铅/铜，每种杂质要求不得过5%，供应商进行了主成分钯的测试。因铁铜为其他类元素内在毒性较低，因此需要严格控制钯残留和铅残留问题。

 

二氯甲烷的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，符合供应商企业标准和“GB4117-2008工业用二氯甲烷”的要求，没有控制金属元素的指标。考虑是精制用溶剂，本公司制定了远严格于国标的内控质量标准，经测试符合内控标准。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗二氯甲烷约670kg，仅作为溶剂，因此不会造成风险。

 

甲醇的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，符合供应商企业标准和“GB338-2011工业用甲醇”的要求，没有控制金属元素的指标。考虑是精制用溶剂，本公司制定了远严格于国标的内控质量标准，经测试符合内控标准。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗甲醇约1400kg，仅做为溶剂，因此不会造成风险。

 

活性炭的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，其放行标准规定重金属限度不得过30ppm；供应商提供的COA上显示控制铁不得过0.05%。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗活性炭1-2kg。铁作为其他类元素内在毒性较低，因此不会造成风险。

 

精制用的硅胶的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，符合供应商内部标准，没有控制金属元素的指标。经检索，硅胶在生产过程中控制铁铅砷元素。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗硅胶2kg，且仅用于助滤。铁作为其他类元素内在毒性较低，而铅砷需要考虑进入产品风险。

 

吡啶的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，符合供应商企业标准和GB27267-2011标准，没有控制金属元素的指标。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗吡啶约60kg。因此不会造成风险。

 

碳酸氢钠的供应商在生产过程中没有增加额外的元素去处理，符合供应商企业标准和“GB1606-2008”的要求，其中元素铁的限度为50ppm，钙不得过0.05%，砷不得过1ppm，实际测定值低于限度。每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗碳酸氢钠约70kg。铁和钙作为其他类元素内在毒性较低，而砷作为I类元素需要进一步考虑。

 

饮用水在产品生产过程中作为水析介质和无机杂质清洗的溶剂。本公司饮用水是由XX市自来水公司统一提供的，本公司按照内控标准每月测试合格，也每年一次委托外部有资质的单位全检，结果符合GB5749-2006，具体数据见下表3。

 

表3饮用水中元素杂质测试信息表

 

每生产1批原料药A（约100kg），需要消耗饮用水约2300kg，因饮用水使用量大，本公司根据测试结果计算各元素完全进入成品中的理论含量见上表理论总量。由上述结果可知，即使全部进入原料药中也远远小于ICHQ3D指南可接受标准，事实上经过后续一系列的溶解、分离、精制其基本会得到去除。同时根据ICHQ3D指南铬、锰、铜、锌、硒和铝作为3类或其它元素内在毒性较低，且含量低不考虑。故饮用水引入需要考虑砷，镉，汞，铅等分布较广元素的残留问题。

 

起始原料XXXX生产中使用了含镁的格氏试剂做催化剂，但是格氏反应后经过后续多个步骤的处理，如水解反应，洗涤，精制等等，因此残留的镁有限。生产过程中使用了碳酸氢钠和碳酸钾，此类无机物均溶于水，很容易在后续一系列的处理过程中去除。同时镁、钠、钾作为其他元素内在毒性较低，因此仅对起始原料中砷铬汞铅等1类元素需要考虑。

 

综上所述，根据客户问卷调查中元素杂质引入情况反馈和原辅料制备工艺分析以及当前公司GMP管理现状下的物料管理操作流程，如：液体物料专用槽车或专用桶、取样时和使用前检查外观等等。评估团队认为原辅料可能引入催化剂钯的残留以及砷、镉、汞、铅等分布广泛的元素杂质，需要考虑产品中这些元素的残留情况。

 

 

4.环境的评估

 

本公司生产场地位于XXXX工业园区内，园区内企业以制剂和原料药以及医药中间体生产为主。本公司处于园区的上风口，上风口方向远处均为居民区，上风口和平行方向附近没有粉尘产生，特别是含有元素杂质的粉尘。本产品生产区域的门窗通常处于关闭状态，特别是原料药最终暴露在空气中的工序均是在D级洁净区进行的，且时间相对很短，故从空气中带入元素杂质的风险极低。

 

5.包装材料的评估

 

原料药A的内包材为双层低密度聚乙烯袋，用塑料扎带密封，外包材为纸板桶或铝听。鉴于原料药A是固体原料药，元素杂质从LDPE袋迁移到产品中的可能性非常小。因此不需要进行更深入的评估。另外，LDPE袋生产厂家在生产过程中，未刻意添加元素杂质。生产商提供的申明明确其确实未添加辅助材料，且符合USP/EP的食品/药品级要求，因此包装材料引入元素杂质的风险也极低。

 

综上所述，本公司从生产工艺、原辅料、生产设备、生产环境和包装材料五个方面一一评估后，确定了原料药A中需要考察的元素及限度要求，详见下表4。

 

表4原料药A中需要考虑的元素杂质及限度要求

 

 

注：*本公司原料药A最终的剂型为口服制剂，因此表中各元素允许PDE值和需要考虑的元素均根据ICHQ3D指南中口服制剂相关信息而来。若为最终剂型为注射剂或吸入制剂的，应根据相应表格进行调整，且注射剂或吸入制剂需要考虑的元素更多，如：注射剂和吸入制剂还需评估锂、锑、铜，吸入制剂更进一步增加钡、钼、锡、铬等的考察评估。

 

**本公司原料药A最大日摄入量为1g，根据ICHQ3D指南中的计算公式各元素的口服允许浓度即可计算得到。同样的允许浓度与剂型有关，注射剂和吸入制剂允许的浓度可能不同，需要根据指南进行核对计算，如：本公司生产过程中使用的钯，口服制剂允许浓度为10μg/g，其注射剂和吸入制剂允许浓度分别为1μg/g和0.1μg/g。若产品中某元素杂质的PDE值和浓度超过指南的允许值，应根据ICHQ3D指南评估合理性，必要时采取措施降低元素杂质的含量。

 

本公司为进一步考察原料药A中上述元素的具体含量，化验室进行两项测试。一是采用ICP-MS对原料药A中的钯残留测试方法进行了摸索，在确定了原料药A中的钯测试方法后随即展开了方法学验证。验证结果分别为：系统适应性试验波动SD在0.1-1%范围内；专属性良好；0-25ppm的线性相关系数r=0.9999;重复进样的精密度RSD为1%；中间精密度RSD为2%；定量限、100%和150%浓度下测得的准确度回收率为95%-100%；LOQ为1ppm。方法验证的结论是本方法能有效控制本公司生产的原料药A中的钯残留。化验室对工艺验证连续5批原料药A中的钯残留进行了测试，结果均为＜1ppm。二是对原料药A工艺验证连续前3个批次的1类和2A元素杂质进行了测试，3批的测试数据基本一样，具体结果见表5.

 

表5原料药A中1类和2A类元素杂质测试结果

 

总评估结论：

根据各方面元素杂质可能存在的情况和化验室进一步测试的结果可知，本公司生产的原料药A中包含的元素杂质符合ICHQ3D中限度的要求。

 

注：若经评估和测试后发现元素杂质的浓度超过限度要求，通常应考虑采取以下措施来处理。1）、改进生产工艺过程，采用有针对性的纯化步骤降低元素杂质。如：笔者曾在CEP申请中被EDQM要求降低催化剂钯的残留，后研发部门通过工艺摸索采用硅胶吸附降低了钯的残留，最终获得了CEP证书。2）、在引入元素杂质步骤或后续某步骤采用降低元素杂质的措施，并在该步骤的中间体质量标准中制定元素杂质测试指标和限度，确保成品中的元素杂质符合限度要求。3）、建立严格的原辅料元素杂质质量指标和限度，从源头控制元素杂质引入成品中的含量。4）、若直接原料药的包装材料与原料药相互作用导致包装材料中的元素杂质进入原料药进而使原料药中元素杂质超过限度要求的，应重新选择更合适的包装材料。5）、若原料药生产步骤短或工艺相对比较特殊，对元素杂质工艺控制难度大的，应考虑原料药的质量标准中包含元素杂质指标和限度；等等。

 

原料药中元素杂质的控制策略

 

本公司经过评估后对原料药A制定了以下控制策略。一是对生产过程中用到的催化剂钯炭的钯残留指标订入原料药A的成品质量标准，限度为不得过10ppm，从而控制成品中钯的残留量，作为产品放行的常规测试指标之一；二对1类元素砷镉汞铅和2A类元素，因其测试结果小于ICHQ3D限度指标的30%，不纳入原料药A的质量标准的常规检测项，但是作为带下角星号的定期检测项目，检测频率为2年/次，每次测试原料药A连续三个批次，测试结果纳入原料药A的年度质量回顾内容并评估。同时，本公司规定至少在以下变更情况，原料药A的元素杂质需要重新评估，如：元素杂质的测试方法改变；钯炭供应商或钯炭浓度发生变化；钯炭催化工序及后续工序的工艺发生变化等等。