在冻干产品升华干燥结束后，产品中含有的水分较低，如果使用西林瓶作为包材，则此时产品中的残余水分，会受到西林瓶胶塞中含水量的影响。

西林瓶胶塞中含有一定量的水，胶塞的含水量取决于胶塞的组成，De Grazio和Flynn(2)证明，聚合物、硫化添加剂和填充物的选择均会影响水的吸附和解吸。然而，即便是最好的胶塞混合物在室温下储藏3个月也会使215mg蔗糖的RM由1.95%增加到2.56%，其他胶塞材料混合物的增加可高达1.7%。Pikal和Shah(3)证明从胶塞中解吸出的水和被产品吸附的水，在平衡状态下，取决于胶塞的质量和含水量以及干产品的含水量和吸附特性。

如果胶塞在技术上能达到的条件下尽可能小，材料也尽可能优化，则胶塞的含水量取决于其前处理：蒸汽灭菌后的胶塞吸收的水（例如占其质量1.1%），这些水分只有通过真空干燥8h(3)或循环热空气（110℃）干燥8h才能降至 0.1%(4)。图1(3)表示经过蒸汽灭菌后的胶塞，在真空干燥8h后，释放到乳糖中的水稍微少于未处理的胶塞所释放的水。仅干燥1h蒸汽灭菌后的胶塞在25℃存储6个月后使乳糖的残余水分（RM）增加2.4倍。图1(3)还表示在达到一种平衡状态以后水分实际上不再改变，达到平衡状态的时间主要取决于温度。对于给定的产品到达水分最大值的一半，所需的时间在40℃时为4天，在5℃时增加为10个月。特殊的是乳糖的吸附等温线在25℃~60℃之间与温度无关；万古霉素在25℃~40℃之间也是如此。图2 表明对于两种不同的产品来说，平衡水分与胶塞的处理方法和干产品的量有关，与25℃~40℃之间的存储温度无关，万古霉素很明显比乳糖更易吸湿。

图 1:100mg乳糖在25℃时的水分与时间的函数关系（引自(3)图4）

西林瓶采用经过不同前处理的13mm的胶塞；SV1：蒸汽灭菌后的胶塞，经过1h的真空干燥；U：未经处理；SV8：蒸汽灭菌后的胶塞，且经过最少8h的真空干燥。曲线由一个模拟系统计算所得。

图 2：两种不同的冷冻干燥产品的平衡水分，每种产品每个西林瓶中有两种不同装量（引自自(2)图7）

平衡值从25~40℃的数值外推而得，SV1、U、SV8与图1相同。

1-25mg的乳糖；2-100mg的乳糖；3-25mg的万古霉素；4-100mg的万古霉素。

Earle等人(4)证明如果蒸汽灭菌后的胶塞经过真空干燥6h，并在143℃干燥4h，则

Pedvax  HIB  TM产品在2~8℃保存24个月后其残余水分（RM）也不会改变。如果西林瓶用未经干燥的胶塞封口，则在12个月后残余水分（RM）增加到约5.3%。Danielson(5)反对使用有毒组分的胶塞，因其有可能扩散或迁移到产品中去。保护性涂层不能阻止这些有毒物质的析出，但是有聚四氟乙烯（Teflon）涂层比没有要好。Corveleyn等人(6)测定五种氯丁基和三种溴丁基胶塞在RH95%下储存85天后的含水量分别在0.85%~1.49%和1.71%~1.99%之间。在灭菌过程中氯丁基胶塞吸收的水分占0.82%~0.9%,溴丁基胶塞的吸收水分占0.41%~0.57%。

Wang等人(7)区分了胶塞中的游离水和结合水。图3表示在121℃高压灭菌30min，在100℃干燥不同的时间后胶塞（美国，新泽西，Pennsauken，海尔富医药公司，GM357/2，V9032）中水分分布。图3表示胶塞在干燥一星期后的水分分布不再改变。剩余大约0.35%的水与胶塞的材料结合在一起，即使在100℃也不能除去。Peter Haseley得出结论在100℃不能除去的这类结合水对药品也无危害，只有游离水会从胶塞扩散到产品中去。在烘箱中用Karl Fischer法测得不同温度下含水量，在100℃温度下确定游离水的含量，温度加热到300℃来测量游离水和结合水的含量。Peter Haseley建议其他胶塞也可采用类似的方法，由于此种测量方法相对来说比较短（一周），可代替长时间观察产品的残余水分（RM）。表1总结了使用上述经过高压灭菌16min，真空干燥30min，在100℃的高温烘箱中烘干特定的时间后的胶塞水分含量和游离水的含量结果，表2列出了在假设产品允许的RM的最大增量为0.5%时，对不同产品质量使用的两种胶塞质量中的游离水的限定值。

图 3：在121℃高压灭菌30min，在100℃干燥不同时间后，上述胶塞中水分的分布（引自(7)图7）。

表格 1：FM257/2，V9032胶塞（美国，新泽西，Pennsauken，海尔富医药公司）的水分的分析（引自(7)表4）注：胶塞经过高压灭菌16min，真空干燥30min，在100℃的高温烘箱中烘干特定的时间后的水分含量和游离水的含量。

表格 2：假设产品残余水分（RM）的最大增量为0.5%时胶塞中游离水的限定值（引自(7)表3）

综上，胶塞中的含水量会影响产品的残余水分（RM），胶塞中的含水量取决于胶塞的组成，在胶塞材料和形状没有问题的情况下，胶塞水分的前处理也会影响胶塞的含水量。在产品升华干燥后，产品含水量达不到预期值或出现储存期产品水分增加的情况下，要考虑出现此问题的因素，是否与选用的胶塞和胶塞的前处理相关。在选用胶塞时也要充分考虑到，西林瓶胶塞中也可能含有对产品理化性质不利的成分。如果不能长时间观测产品残余水分的变化，可采用上文中提到的加速试验，测定胶塞中的游离水含量，估算产品在储存期间残余水分会增加多少。

参考文献

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（2）De Grazio, F. and Flynn, K.(1992) Lyophilization closures for protein based drugs.  

J.Parenter. Sci. Technol., 46, 54-61

(3) Pikal, M.J. and Shah, S.(1992) Moisture transfer from stopper to product and resulting stability implications. In Developments in Biological Standardization, Vol. 74 (eds J.C.May and F. Brown), Karger, Basel, pp. 165-179

（4）Earle, J.P., Bennett, P.S.,Larson, K.A., and Shaw, R. (1992) The effects of stopper drying on moisture levels of haemophilus influenza conjugate vaccine. In Developments in Biological Standardization, Vol. 74 (eds J.C. May and F. Brown ), Karger,Basel, pp. 203-210

（5）Danielson, J.W. (1992) Toxicity potential of compounds found in parenteral solutions with rubber stoppers. J.Parenter. Sci. Technol.,46, 43-47

（6）Corveleyn, S., De Smedt,S., and Remon, J.P. (1997) Moisture absorption and desorption of different rubber lyophilization closures. Int. J. Pharm. 159, 57-65

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（8）Haseley, P .and Oetjen,G.W. (2005) Freeze-Drying. Second. In Chemical Industry Press.

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（9）Haseley, P. and Oetjen,G.W. (2017) Freeze-Drying. Third. In Chemical Industry Press.

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