导语：

2018年1月，国家药监部门发布了《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。《指导原则》对境外临床试验数据的定义、接受原则和要求等作了清晰的说明，但在实际工作中如何递交满足该《指导原则》要求的境外临床试验数据仍是很多申请人关注的重点。本文结合笔者从业经验及《指导原则》中的相关内容，对递交境外临床试验数据过程中的注意事项进行阐述。

什么是医疗器械境外临床试验数据

在递交医疗器械境外临床试验数据之前，首先需要明晰境外临床试验数据的定义。根据《指导原则》，医疗器械境外临床试验数据是指全部或同期在境外具备临床试验开展所在国家（地区）要求条件的临床试验机构中，对拟在我国申报注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认的过程中所产生的研究数据。因此，我国所接受的医疗器械境外临床试验数据至少需要满足以下两个条件：一是所开展临床试验的国家（地区）应当有临床试验质量管理的相关法律法规，且开展临床试验的机构应符合该国家（地区）关于临床试验质量管理的相关要求；二是该临床试验的目的应为对医疗器械正常使用条件下的安全性和有效性进行确认，应为确证性研究而不是探索性研究。

因此，境外临床试验数据是否初步符合《指导原则》的要求，可以从以下几个方面进行判断：

1、申请人是否能提供该临床试验完整的临床试验方案、临床试验报告、临床试验批件（或伦理意见）及临床试验协议，以证实该试验是在符合相关临床试验质量管理的体系下开展。

2、在满足1的条件下，判断该临床试验是否为“确证性研究”，如方案中是否有明确的统计学假设，样本量的确认是否有充足的依据等。

目前，笔者接触到的“境外临床试验数据”中，同时符合上述2个要求的情况较少。大部分申请人所述的“境外临床试验数据”为“临床文献数据”或具有科研性质的“探索性研究数据”。申请人往往无法提供临床试验方案或报告，或这些研究没有严格的统计学假设及样本量计算，这些“境外临床试验数据”均不符合《指导原则》的要求。一般情况下，适用于按《指导原则》要求递交的境外临床试验数据往往来自于申请人为获取境外上市批准而开展的临床试验。

如何提交境外临床试验数据

根据《指导原则》的要求，境外临床试验可作为同品种临床评价时的临床支持性资料，亦可直接作为申报产品的临床评价资料进行注册递交。当直接使用境外临床试验数据作为临床评价资料递交时，申请人需要递交临床试验方案、临床试验报告及伦理意见（伦理批件），必要时需递交临床试验协议及试验开展国家（地区）监管机构的临床试验批准证明文件。同时，根据《医疗器械临床评价立卷审查表（试行）》的要求，申请人还需提交试验开展国家（地区）有关临床试验伦理、法律、法规所制定的规范和标准或国际规范和标准，该法规一般为开展所在国家（地区）的GCP法规，例如某试验在我国台湾地区开展，提交临床试验数据时需同时提交《医疗器材优良临床试验基准》。

除上述资料外，根据《指导原则》及《医疗器械临床评价立卷审查表（试行）》的要求，递交境外临床试验资料时需同时递交境外GCP要求与我国《医疗器械临床试验质量管理规范》要求的差异性论述说明。例如，当使用我国台湾地区开展的临床试验作为临床评价资料进行注册递交时，可采用对比表格的形式对《医疗器材优良临床试验基准》及《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求进行逐项归纳对比。一般而言，不同国家（地区）的GCP法规的差异点主要集中在知情同意要求、临床试验原始记录保存、临床试验监查过程等方面，这些差异一般不会对临床试验结果造成影响。但在对比的同时应留意不良事件、严重不良事件、器械缺陷等涉及安全性评价事件的定义与我国《医疗器械临床试验质量管理规范》中的相关定义是否一致，若境外GCP中对上述安全性评价事件无明确定义或定义与我国《医疗器械临床试验质量管理规范》存在不一致时，应查看试验方案中对相关事件的定义是否符合我国《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求。若相关定义标准仍然存在差异，建议可按照我国《医疗器械临床试验质量管理规范》对不良事件、严重不良事件、器械缺陷等涉及安全性评价事件的定义标准进行重新统计及分析。

考虑到一般情况下，境外开展的临床试验最初往往主要用于境外注册申报，其临床试验的设计、观察/评价终点等可能符合拟上市国家（地区）的监管要求，但不一定符合我国的审评要求，对于我国有特定技术指导原则的部分医疗器械产品，原则上，若采用境外临床试验数据进行注册申报，其临床试验应符合相关技术指导原则的要求，当境外临床试验数据与我国相关指导原则的要求不一致时，需提供充分、合理的论证依据。例如，我国《角膜塑形用硬性透气接触镜临床试验指导原则》中，对于角膜塑形用硬性透气接触镜产品有具体的临床试验要求，其临床试验应采用前瞻性、随机对照设计，以中国已经批准上市的同类产品作为对照产品，并以30天有效率作为主要评价指标在两个或者两个以上医疗器械临床试验机构中进行临床试验。而我国台湾地区对角膜塑形用硬性透气接触镜产品的临床试验往往按照《行政院卫生署公告84.9.18卫署药字第84061200号》文件实施，其临床试验一般以前瞻性、两中心、单臂试验为主，主要评价指标一般为戴镜12个月裸眼视力达标率，且其达标标准较《角膜塑形用硬性透气接触镜临床试验指导原则》宽松。若此时申请人拟采用我国台湾地区的临床试验数据进行注册申报，需采用对比表的形式对试验设计、随访周期、观察指标等方面详细阐述该试验与我国相关指导原则要求的差异，并结合试验数据、临床文献数据等详细阐述该临床试验能够确认申报产品安全性及有效性的理由，必要时，可考虑提交进一步的临床随访数据或于我国境内补充部分临床试验。

除技术审评要求的差异外，根据《指导原则》的要求，提交境外临床试验数据时还需对临床试验数据的适用性进行分析评价，包括人种差异及临床试验条件的差异等。例如使用我国台湾地区的临床试验数据对角膜塑形用硬性透气接触镜产品进行注册申报，虽然受试人群均为中国人群，但我国台湾地区的验配流程可能与中国大陆存在差异。因此，在递交境外临床试验数据时，我国台湾地区的申请人还需同时提交其临床试验时的产品验配流程，并与中国大陆的相关验配标准进行比较，以评价临床试验条件对临床试验结果的影响。

总的来说，采用境外临床试验数据递交的基本思路为，先判断该临床试验是否符合《指导原则》的基本条件，然后采用对比表的形式逐项对比临床试验管理法规及境外临床试验设计与我国审评标准、试验人群及试验条件的差异，并从疾病机理、临床试验数据、临床文献数据等方面对差异进行论证分析。另一方面，对于诊断类产品的境外临床试验（如体外诊断试剂），由于试验结果往往受人种、诊断标准、疾病流行情况、医疗卫生情况等因素影响，其试验数据往往难以直接用于注册申报，一般建议于我国境内补充开展相关临床试验，以完成这些产品于中国人群身上的安全性及有效性确认。