01在药品中闪烁的金属光芒

根据美国FDA的数据，目前市场上销售的药物有超过20000种，其中约300种为新兴的生物制剂，其余绝大多数是小分子有机化合物。小分子药物大多由碳、氢、氧和氮四种元素组成，但也有一些药物的结构中含有硫或卤素，此外也有少数药物包含铂、铁等金属元素。甚至还有药物本身即是无机盐。

一个比较典型的例子是碳酸锂（Li2CO3）。双相情感障碍（Bipolar Disorder，BD）是既有躁狂又有抑郁发作的一类心境障碍。与每个人都会经历的情绪波动起伏不同，双相情感障碍患者的情绪波动会更大，往往严重影响日常生活。据世界卫生组织统计，全球双相情感障碍的平均发病率为2%-3%。在中国，双相障碍患者占各类精神障碍患者总数的1%-1.5%。目前对于该疾病躁狂发作的心境稳定药物，临床首选是碳酸锂，治疗效果很好。但由于其治疗浓度和中毒浓度很接近，且个体差异大，使用时剂量控制要拥有丰富的治疗经验。[1-2]

除碳酸锂之外，其他以金属元素广为人知的药物还有治疗乳腺肿瘤的铂系（Pt）抗肿瘤药（顺铂、奥沙利铂等）。[3]

相比于常规的小分子有机药物，这些含有金属元素的药物在进行定量分析时，除了紫外光谱法、荧光光谱法和常规的液相色谱-质谱联用之外，还应该考虑使用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）。

ICP-MS的适用范围[6]

02ICP-MS的原理

自从1980年代初发表第一篇里程碑式的论文后，很快相应的商品化ICP-MS仪器就投入了市场。四十年来，随着ICP-MS技术的发展，它的应用范围逐渐拓展，使用经验也不断积累，已经成为一种成熟可靠的定量分析手段。[4-5]

ICP-MS的关键部件是一组安装在高频感应线圈中央的炬管，当矩管中部通入工作气体时，线圈接入电源，“引燃”工作气，就可以将工作气电离形成等离子体。此时若有待测样品经过等离子体，就会带上电荷，随后被质量检测器捕获。与更为常见的有机质谱不同，ICP-MS的电离过程能量非常高，分析物无法保持完整的分子结构，最终形成的并不是分子离子，而是单个原子的离子。因此，ICP-MS特别适合于特征性金属元素的定性和定量分析。[4-5]

典型的ICP线圈。

图中为钇溶液经过等离子体，被离子化[7]

ICP-MS的原理与ICP-OES并不相同。尽管都使用ICP对金属元素进行处理，但OES检测的是元素被高能激发后发射的光谱，根据不同金属激发光谱的波长来做区分。由于光谱和质谱自身灵敏度的差异，通常而言，可以认为ICP-MS的检测灵敏度比ICP-OES高1000倍。

03ICP-MS的应用领域

传统上ICP-MS应用最深入的是环境科学、地球科学、无机金属材料学等等，而药物研发工作者也将ICP-MS应用到生物分析研究领域中。从作为营养学和毒理学的研究手段，进入药物学家的视野，就迸发出了独特的光彩，在生物和医学方面就成为了ICP-MS广泛应用的舞台。

除了前面所提到的含有金属元素的药物的生物分析，用以评估药代动力学和安全性，ICP-MS的生物分析还可以用于支持以下研究：

毒理学检测

例如血液中砷（As），镉（Cd）和铅（Pb）等重金属元素的定量分析，可以判断一个人是否曾经受到某种污染的侵害；

营养学分析

例如用于检测人体内铁（Fe），铜（Cu）和锌（Zn）等微量元素的含量是否正常；

安全性评估

例如监测肾透析治疗的病人体内的铝（Al），或者核磁共振检查（MRI）的显影剂钆（Gd）是否在患者体内残留。[4-5]

ICP-MS检测生物样品的应用领域[6]

04ICP-MS在生物分析中的挑战

尽管ICP-MS具有优越而独特的性能，以及许多亮眼的表现，但还是有一些因素制约了它在生物分析行业的普及。

首先是ICP-MS的生物样品处理条件与常见的LC-MS/MS法迥然不同。使用以ESI/APCI为离子源的有机质谱时，一般来说会选择尽可能“轻柔”的方式来处理生物样品，以免破坏有机物的分子结构。然而ICP-MS的样品处理策略却与此不同，它要求将生物样品“挫骨扬灰”，往往需要使用高浓度的酸（如，硝酸），将样品彻底消解。这需要根据生物样品的基质特性和分析要求，由有经验的方法开发者针对性的设计样品处理条件。

其次，对于需要进行痕量金属元素检测的研究，实验室环境和实验耗材的要求极高。由于环境背景中本来就存在微量的金属元素，容易对分析过程造成干扰，形成假阳性的结果。因此，进行痕量金属元素检测的ICP-MS必须要设置在配套的超净实验室。采集生物样品所使用的耗材也要经过预先处理，以排除偶然沾染的金属元素，影响分析结果。而涉及新药申报的临床前/临床研究，法规对数据规范性和可追溯性的要求非常严格。中国能够在GLP体系下运行ICP-MS分析平台的检测机构不多。

BAS的经验和优势

药明康德生物分析部（BAS）成立于2005年，在生物样品分析领域积累了非常丰富的经验；依托药明康德一体化药物研究平台，早在2013年，BAS就在中国完成了符合GLP规范的ICP-MS生物样品分析项目。

近年来，BAS不断使用ICP-MS技术，为全球客户提供临床前/临床样品分析服务，并于2017年获得了Cerium Oxide分析的技术专利。

#对于血浆中铂的检测，BAS可以分别测定游离铂和总铂。

*BAS具有的发明专利（ZL201710794888.4）

BAS拥有ICP-MS分析平台，一直提供高质量的服务以满足全球药物研发的需求，为临床前/临床，毒理学、药代动力学等研究提供生物样品分析支持。

Reference：

[1] Adam J. Smith, et al., Plasma and brain pharmacokinetics of previously unexplored lithium salts, RCS Advances, 2014

[2] Elisa C. Santa Cruz, et al., Association between trace elements in serum from bipolar disorder and schizophrenia patients considering treatment effects, Journal Pre-proof, 2020

[3] Nico Laur, et al., ICP-MS trace element analysis in serum and whole blood, PLOS ONE, 2020

[4] 刘虎生等，电感耦合等离子体质谱技术与应用，化学工业出版社，北京：2005年

[5] Roobert Thomase著，李金英等译，ICP-MS实践指南，原子能出版社，北京：2007年

[6] Daniel PrÖfrock, et al., Inductively Coupled Plasma–Mass Spectrometry (ICP-MS) for Quantitative Analysis in Environmental and Life Sciences: A Review of Challenges, Solutions, and Trends, Applied Spectroscopy, 2012

[7] Sina Alavi, et al, Conical Torch: The Next-Generation Inductively Coupled Plasma Source for Spectrochemical Analysis, Analytical Chemistry, 2017