一、无机杂质概述

杂质是描述药品质量的关键属性，可直接影响产品的安全性和有效性。药品杂质通常分为：有机杂质、无机杂质和残留溶剂。在质量研究中，人们往往对有机杂质和残留溶剂的关注较多，容易忽视无机杂质。

那么，无机杂质有哪些呢？具体是怎么引入的？又该如何控制呢？

1.1 无机杂质的范围

无机杂质指的是药品中的试剂、配位体、催化剂、金属杂质、无机盐、助滤剂、活性炭等杂质。按照性质，无机杂质可分为两类：

一类为本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平的信号杂质或指示性杂质，如氯化物、硫酸盐等；

另一类为对人体有害，或可在体内蓄积的有害杂质，主要指砷盐、重金属等。

1.2 无机杂质的来源

无机杂质在贮存过程中引入的可能性相对较小，在稳定性研究中一般可不做考察，大多是由生产过程中引入的。

这些引入的途径有：

起始物料、辅料引入；

在药品原料药的生产过程中，常用到的酸、碱、反应试剂、催化剂等引入；

生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，可能引入金属杂质；

生产中使用的无机盐、助滤剂、活性炭等引入。

因此，无机杂质一般是已知和确定的。

1.3 无机杂质的检查方法

药品质量标准研究中，无机杂质的检查方法有三大类：

第一类是无机阴离子检查法：包括氯化物检查法、硫酸盐检查法、硫化物检查法、氟检查法、氰化物检查法等。 

第二类是金属离子与重金属：包括铁盐检查法、铵盐检查法、砷盐检查法、重金属检查法等。

第三类是炽灼残渣检查法。

在进行药物研发时，应根据实际情况采取合理的方法对无机杂质进行考察，考虑来源、生产工艺等因素对药物安全性、有效性的影响，并有针对地进行控制。

小编在《同步揭秘！盘点中、美、欧洲药典氯化物、硫酸盐检查法》一文中，比较了国内外药典氯化物检查法、硫酸盐检查法的差异，大家可点开标题一阅。

本文重点说说第三类——炽灼残渣检查法。

二、详解炽灼残渣检查法

炽灼残渣检查法最大的意义，在于有机药物中非挥发性无机杂质的检查和控制。

炽灼残渣是指有机药物经加热灼烧至完全炭化，或无机药物加热分解后，再加适量硫酸湿润，高温炽灼至灰化完全后遗留的无机杂质（多为金属的氧化物或无机盐类）。

炽灼残渣检查法是原料药质量控制的常规检查项目，在中国药典（ChP）、美国药典（USP）、欧洲药典（EP）和日本药典（JP）中均有收载，EP中称为硫酸灰分。

外国药典与中国药典的检查方法有很大不同，接下来小编从以下几个方面将差异性进行总结，请各位仔细看来！

三、炽灼残渣实验的注意事项

1、当质量标准中没有写明供试品的用量时，怎么办？

供试品用量太大，增加炭化和灰化时间；用量太少，炽灼残渣的量少，称量误差大。

应该遵循以下原则：供试品的用量一般应使残渣的量在1~2mg为宜，药品的炽灼残渣的限度一般为0.1%~0.2%，故供试品用量多为1.0~2.0g；当炽灼残渣限度较高或较低时，可酌情增减供试品的用量。

2、根据样品的体积，选择适宜规格的坩埚，坩埚和盖子应该同时编码标记，可采用蓝墨水与三氯化铁溶液的混合液涂写、烘烤。

3、供试品放入高温炉前的炭化操作应在通风橱中进行，并注意遮挡气流，防止坩埚内物质被吹出。加硫酸后，为防止供试品飞溅，需先低温加热，完全除尽硫酸蒸汽后，才能放入高温炉，以免硫酸蒸汽腐蚀炉膛，造成漏电事故。

4、从高温炉中取出时的温度、先后次序、在干燥器中的放冷时间、称量顺序，均应前后一致。

5、同一干燥器内放置的坩埚不宜过多，一般不超过四个，否则不易达到恒重。坩埚放冷后干燥器内易形成负压，需小心开启，以免吹散坩埚内的轻质残渣。

6、含有碱金属或氟元素的供试品，应使用铂坩埚，高温下夹取用的坩埚钳也应用铂层包裹钳头。

7、高温炉需要定期对温度进行校准，根据实际样品放置位置，进行多点温度测定。开关炉门时需注意，不要损坏高质耐火绝缘层，影响高温炉控温。

四、总结

看过上文，想必大家已经发现，国内外药典中炽灼残渣检查法还是有很大差异的。

无论国内药品注册还是国外药品注册，各国药典都是研发过程中必不可少的工具书，众采各家之长，合理制定质量标准，但在参考这些现成的法定质量标准的同时，应该注意这些检查方法的差异，这会直接影响限度制定的合理性。

使用前一定要根据需要，仔细阅读文件，确保实验成功、数据合规！

参考文献

1、中国药典（2020年版）

2、美国药典（43版）

3、欧洲药典（10.0版）

4、日本药典（17版）