摘要

 

本研究报告旨在研究中国辅助生殖诊断市场及未满足的临床需求，总结分析市场竞争格局，并汇总现有研发进展及未来潜在需求的技术，分享洞察观点，为中国制药产业决策者提供参考。

 

重要声明：本报告内容及观点仅供参考，不构成任何投资建议。

 

定义及分类

 

1 定义

 

1. 辅助生殖技术是人类辅助生殖技术(Assisted Reproductive Technology,ART)的简称，指采用医疗辅助手段使不育夫妇妊娠的技术，包括人工授精(Artificial Insemination,AI)和体外受精-胚胎移植(In Vitro Fertilization and Embryo Transfer,IVF-ET)及其衍生技术两大类。

 

a) 人工授精是指用人工方式将精液注入女性体内以取代性交途径使其妊娠的一种方法。根据精液来源不同，分为丈夫精液人工授精(AIH)和供精人工授精(AID)。 

b) 体外受精-胚胎移植技术及其各种衍生技术，是指从女性体内取出卵子，在器皿内培养后，加入经技术处理的精子，待卵子受精后，继续培养，到形成早早期胚胎时，再转移到子宫内着床，发育成胎儿直至分娩的技术。体外受精-胚胎移植及其衍生技术主要包括体外受精-胚胎移植(IVF-ET)、配子或合子输卵管内移植(GIFT或ZIFT)、卵胞浆内单精子显微注射(ICSI)、胚胎冻融(CET/FET)、植入前胚胎遗传学诊断(PGD)等。

 

2.  第三代试管婴儿技术：也称胚胎植入前遗传学检测(Preimplantation Genetic Testing,PGT)。指在IVF-ET的胚胎移植前，对植入到母体子宫之前的胚胎的滋养层细胞进行基因检测或染色体数目及结构异常的检测，选择性植入胚胎，防止单基因病和染色体异常患儿出生的技术，主要适用于染色体异常、单基因遗传病、不明原因反复自然流产及反复种植失败高龄等患者。

 

 

▲图1 PGT工作流程

 

2分类

 

1. 根据精液来源不同，人工授精(AI)可以分为丈夫精液人工授精(AIH)和供精人工授精(AID)。 

 

2. 体外受精包括配子移植和试管婴儿技术。配子移植主要包括配子输卵管移植(GIFT)和宫腔内配子移植(GIUT)。

 

3. 试管婴儿分为三代，需要注意的是：每一代试管婴儿并不代表技术的更新，而是适用于不同的患者。I代技术为体外受精-胚胎移植(IVF-ET)，主要针对的是女性排卵障碍、输卵管的因素引起的不孕，技术上最成熟、使用最广；II代技术为卵胞浆内单精子显微注射(ICSI)，主解决男性原因的不孕问题，如重度少弱精或是梗阻性无精等；III代技术为植入前胚胎遗传学检测(PGT)，(PGD/PGS,统称为PGT)主要解决优生优育问题，目前仅为少数生殖中心拥有。III代技术正不断升级，未来成为辅助生殖领域的核心竞争要素。

 

 

▲图2 辅助生殖技术分类

 

4. PGT一般可分为三种：

 

a) 非整倍体植入前基因检测(PGT-A)：A是指“Aneuploidy”，即“非整倍体”。PGT-A是辅助生殖过程中用于检测植入前胚胎中的非整倍体（即染色体异常数目）的基因检测项目，该检查通常是夫妇在试管婴儿治疗中首先进行的基因检测，一般建议在PGT-M和PGT-SR之前进行。

b) 单基因疾病植入前基因检测(PGT-M)：M是指“Monogenic Disorders”，即“单基因病”。PGT-M用于在胚胎植入母体前单基因缺陷的检测，通过对不同相关基因位点的覆盖，可以检测上千种常见基因相关疾病。该方法用于父母携带遗传疾病基因的胚胎，可以减小携带遗传疾病胎儿的出生概率。

c) 结构重排植入前基因检测(PGT-SR)：SR是指“Structural Rearrangements”，即“结构重排（异常）”。PGT-SR用于检测植入前试管婴儿胚胎中的染色体结构重排，包括缺失、重复、倒位和易位。这类遗传异常被认为是反复流产的常见原因。

 

流行病学分析及检测方法

 

1 流行病学分析

 

世界卫生组织(WHO)曾预测，不孕不育将成21世纪仅次于肿瘤和心血管病的第三大疾病。在我国，由于自然环境恶化、工作压力增加、女性生育年龄推迟等因素影响，不孕不育症发病率逐年提高。2021年5月，国际期刊《柳叶刀》发布的一份报告指出，中国育龄夫妇的不孕不育率已从1993年的2.5%-3%攀升到2020年的18%左右，这意味着我国有近4800万对不孕不育夫妇。

 

根据《Reproductive Biology and Endocrinology》数据显示，我国约20%的不孕不育夫妇选择ART服务，而国内医生不孕不育治疗手段的选择中，ART占比高达52%，药物治疗和手术治疗分别为22%、9%。

 

截止2020年年底，国内应用辅助生殖技术(ART)服务总周期数为130.3万例，其中试管婴儿周期数为95.2万例，人工授精周期数为35.1万例，2016~2020年ART服务总周期数CAGR高达15%。

 

2检测方法与发展趋势

 

1. FISH

 

PGT的第一阶段就是“PGS/PGD”，大约诞生于20世纪80年代，其中以FISH技术较为人所熟知且具有典型性。FISH的全称是“Fluorescence in situ hybridization”，中文名为“荧光原位杂交”。FISH的技术特点就是对染色体非整倍体的检查，可以避免很少一部分妊娠丢失和不良生育的发生。但局限性在于：

• 只能检测几种染色体非整倍体，比如最为常见的13、18、21、XX/XY。

• 无法主动检测任何CNVs即拷贝数变异(Copy number variations, CNVs), 即在常规检查中无法发现CNVs。CNVs主要指大于1kb以上的DNA片段的缺失、插入、重复等。

 

FISH技术在PGT-SR、侵入性产检、隐匿性易位的排查，以及其他可能需要核型的检测领域仍占有一席之地。但在PGT-A领域内，已无立足之地，已经被NGS全面取代。

 

2. aCGH(array-based comparative genomic hybridisation)基于芯片的比较基因组杂交技术

aCGH是PGT的第二阶段也被称为CCS(Comprehensive Chromosome Screening)的代表性技术。这类技术的明显特点就是把当时仍称之为PGS的非整倍体检测范围从“少数几种”扩展到了全染色体组（23对）。aCGH和FISH一样，并非是PGT领域独有的遗传学检测技术，它也可应用于其他涉及遗传学的领域。其中最主流的是Agilent的aCGH芯片。

 

aCGH流程较为繁琐，但在PGT中仍占有一席之地，部分辅助生殖中心仍在使用aCGH。这是因为除了对嵌合体和CNVs的检测无法和NGS相比外，其他NGS能做到的事，aCGH也都能做到。国内外很多医疗机构在几年前就公布了aCGH和NGS的检测结果对比，根据文献报道，aCGH对于非整倍体的检出率无显著差异或略低于NGS的检出率。

 

3. NGS(next-generation sequencing)基于下一代测序技术

目前临床上获得NMPA认证的两款产品都是基于NGS技术的PGT-A检测试剂。也可以说，在PGT-A检测领域，NGS已经替代了前两种技术的应用。

 

NGS应用于PGT-A时，可以检测出染色体倒位、平衡易位或罗宾逊易位导致的胚胎染色体CNVs及所有染色体的非整倍体异常，并且在检测速度、效率、灵敏度和准确度上有明显提升，可检测低至4Mb左右长度的CNVs和低至20%的嵌合性异常。但很难或无法对比例小于15%的嵌合型胚胎做出提示。

 

目前临床上开发的PGT-M与PGT-SR试剂盒也大多基于NGS技术，在三种PGT检测中，PGT-A应用于所有PGT流程，PGT-M和PGT-SR的应用是在PGT-A的基础上进行的。可形象地理解为“PGT-A先把胚胎筛一遍，合格的留下，再让PGT-M和PGT-SR筛一遍”。

 

截至2020年12月31日，卫健委公布的经批准开展人类辅助生殖技术的医疗机构共536家，其中具有植入前胚胎遗传学诊断技术(PGT)资质的只有78家。

 

我国辅助生殖服务机构数量较少，整体市场较为分散，市场集中度低。我国排名前五的辅助生殖机构，按IVF周期和收入测算，合计市占率分别为18.4%和19.3%。

 

 

▲图3 我国辅助生殖机构竞争格局

 

目前，国内的PGT-A已经有两家企业（贝康医疗与中仪康卫）正式在NMPA获批，PGT-M和PGT-SR产品还处于临床阶段，随着产品的相继获批，企业的推广将加强，从而带来医生认知度的提升。进一步推动辅助生殖医院实验室的调整，从而推动市场加速增长。

 

市场概况及竞争格局

 

1 市场容量

 

中国ART机构不断增多的背后是不断激增的PGT检测需求。随着三孩生育政策的出炉，国家对辅助生殖技术应用的加大扶持，中国的PGT服务市场也在急速扩大。根据辅助生殖权威期刊《Reproductive Biology and Endocrinology》的统计，有约20%的不孕不育夫妇倾向于选择辅助生殖服务，创造了4341亿元的市场需求规模。

 

2020年我国辅助生殖服务周期数达到130.3万例，试管婴儿周期数为95.2万例，人工授精周期数为35.1万例。从辅助生殖市场需求规模构成看，试管婴儿占比97%，规模为4212亿元，成为辅助生殖主导市场。

 

我国三代试管婴儿整体渗透率较低，2019年为3.8%，低于美国的35.2%。其中PGT-A做为筛查的第一步在市场的占比为56%。预测在2023年，PGT试剂的市场规模合计为85.1亿元。

 

 

▲图4 PGT三大筛查对比 

 

考虑目前市场进入者仍然较少，未来市场集中度会较高，单独企业可享受较高的市占率。根据平安证券的测算，至2025年，三代试管婴儿周期数可达21.8万个，PGT服务的市场规模为144.6亿元。

 

 

▲图5 PGT服务市场测算

 

2重点企业分析

 

1. 贝康医疗

 

成立于2010年的贝康医疗，是中国辅助生殖基因检测解决方案的创新平台，一家以技术为驱动的平台型公司。2020年2月，贝康的PGT-A试剂盒通过大规模临床研究，获得NMPA三类医疗器械注册证（国械注准：20203400181）。该产品是首个"国家创新医疗器械特别审批"产品，也是首个辅助生殖基因检测的有证产品，填补了辅助生殖领域胚胎基因检测的临床空白，标志着我国辅助生殖领域基因检测技术进入医疗器械监管的有证时代。该产品是基于NGS（下一代基因测序）半导体测序法的基因检测试剂盒，适用的测序平台为DA8600。

 

2021年2月，贝康医疗成功在港交所上市，成为辅助生殖基因检测第一股。

 

贝康医疗在全生育周期的产业链布局，包括孕前、胚胎、产前、流产及新生儿诊断产品。除了获证的PGT-A试剂盒外，贝康开发的PGT-M与PGT-SR试剂盒也是基于NGS技术，预计将分别于2022年和2024年获批。同时，贝康在开发的CNV和WES试剂盒，分别应用于产前及产后阶段的遗传病检测。配套的基因测序仪等设备，加上PGT的全系列产品，将可以覆盖整个生殖周期。

 

2. 嘉宝仁和

 

嘉宝仁和成立于2011年6月，致力于实现高通量基因测序技术和大数据信息化技术与临床医疗应用的全面结合和转化。

 

2019年9月，嘉宝仁和旗下医学检验实验室——嘉宝检验的PGT检测项目于国际上首个通过了美国病理学家协会(College of American Pathologists，CAP)评审专家的全面现场检查获得CAP官方认证证书。

 

2021年11月4日，北京中仪康卫（嘉宝仁和全资子公司）基于NGS可逆末端终止测序法的PGT-A检测试剂盒获得NMPA认证。该试剂盒基于illumina边合成边测序技术，与贝康的测序技术有所区别，但二者都可以通过对胚胎23对染色体数目异常的判断，来进行辅助生殖胚胎的优选。至此，也意味着嘉宝仁和PGT-A检测获得了国内外的双重认可。

 

早在2015年，嘉宝仁和就与基因测序巨头因美纳(Illumina)签订独家战略合作协议，双方联合开发和推广针对辅助生殖领域基于新一代测序技术的诊断方法和解决方案。公司一直致力于直销团队的打造和全方位一体化的服务，从2013年开始便一直协助ART机构开展PGD资质申报和NGS实验室建设工作，陆续帮助了三十余家医院成功申报PGD资质，协助二十余家单位完成PCR/NGS实验室的建设，其品牌获得业内的高度认可。

 

作为较早推动二代测序技术成熟运用于临床PGT业务的国家高新企业，嘉宝仁和的检测周期数占我国大陆地区有PGD资质的生殖中心PGT总周期数约50%，业务覆盖了近80%有PGD资质的辅助生殖中心（数据来源：该公司内部数据与我国生殖年会公开统计数据），成为国内主要的提供PGT产品和服务的公司。

 

3. 亿康医疗

 

亿康医疗成立于2012年，旗下包括上海序康医疗科技有限公司、上海亿康医学检验所有限公司、苏州亿康医学检验有限公司和序康医疗科技（苏州）有限公司。

 

亿康医疗的核心技术是MALBAC®单细胞全基因组扩增技术、ChromInst®一步法单细胞扩增建库技术及Chromgo自动化数据分析平台，广泛应用于PGT胚胎植入前遗传学检测，阻断600余种单基因遗传病，包括近20种遗传性肿瘤的家族传递。另外，NICS无创胚胎植入潜能筛查技术，无需对胚胎活检，只需通过对胚胎的培养液进行一步法全基因组扩增和高通量测序，结合AI技术评估胚胎移植顺序。

 

亿康在孕前、产前、胚胎植入前、子宫内膜环境的生育健康全周期广泛布局，为下游生殖医疗机构赋能。

 

4. 华大医学

 

华大医学业务是深圳华大基因股份有限公司旗下重要业务组成部分，总部位于深圳，在北京、天津、武汉、上海、广州等国内主要城市设有分支机构和医学检验所，并在香港、欧洲、美洲、亚太等地区设有海外中心和核心实验室，已形成“覆盖全国、辐射全球”的网络布局。

 

在生育健康领域，华大医学的检测覆盖了孕前、产前及新生儿检测的全生育周期。EmbryoSeq系列包括EmbryoSeq PGT-A与EmbryoSeq PGT-M。与前三家企业不同的是，华大的PGT检测使用的测序平台是自主知识产权的仪器，而无需依赖第三方的仪器平台。

 

 

▲图7 EmbryoSeq PGT-A技术原理示意图 

 

行业总览

 

三代试管检测市场从0到1走向规范化、成熟化。与之匹配的是近年来国家对辅助生殖领域的大力扶持，支持“三孩”政策及配套措施出台，让民众从“能生”到“优生”，辅助生殖检测服务企业在其中更扮演着关键的角色。

 

行业里每家公司前进的一小步，都将组成中国生育事业前进的一大步。