摘 要：他达拉非片用于治疗男性勃起功能障碍及改善勃起功能障碍合并良性前列腺增生的症状和体征，属临床常用药物，也是原研药品专利到期后多家企业立项仿制的重点关注品种之一。结合欧盟、美国该品种生物等效性试验指导原则要求，通过对近年来中国开展的他达拉非片生物等效性试验结果进行总结、分析，并对其生物等效性试验审评中发现的多种情况提出一般考虑，为他达拉非片仿制药研发中的生物等效性试验提供依据与参考。

他达拉非是一种选择性5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂，该酶可催化环磷酸鸟苷（cGMP）降解，增加cGMP浓度，促进海绵体、肺血管、前列腺及膀胱等处的平滑肌松弛，增加流入阴茎海绵体的血流量，从而增强勃起功能［1-2］。经查询欧盟药品监督管理局（European Medicines Agency，EMA）以及美国食品药品监督管理局（Food and DrugAdministration，FDA）网站相关信息，他达拉非片由Lilly ICOS公司研发，2002年11月在欧盟15个成员国获准上市；2003年 11月获美国 FDA批准上市，规格：2.5、5、10、20 mg，适应症：用于治疗男性勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）；2009 年5月该品在FDA获批增加适应症：用于治疗肺动脉高压（PAH，WHO 组 I）、改善运动能力，该适应症的商品名：ADCIRCA®，规格：20 mg。2011 年10 月 FDA批准CIALIS® 增加适应症：治疗良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）以及ED伴BPH。经检索国家药品监督管理局网站，原研公司生产的他达拉非片（10、20 mg规格）于2004年12月获批进口中国，2013年3月该公司 2.5、5 mg 规格他达拉非片获批进口中国。

截至 2021 年12月30 日，经过检索国家药品监督管理局网站，中国已批准38个他达拉非片仿制药批准文号以及原研进口6 个批准文号（不同包装规格），涉及该品种4 个规格（2.5、5、10、20 mg）；国家药品监督管理局药品审评中心化学药品目录集（https：//www.cde.org.cn/hymlj/listpage/9cd8db3b7530c6fa0c86485e563f93c7）共收载35 条他达拉非片信息，含原研进口产品4条（标记为参比制剂），31个国内批准文号通过或视同通过化学仿制药一致性评价。截至2021年12月30日，药物临床试验登记与信息公示平台（http：//www.chinadrugtrials.org.cn/index.html）共登记他达拉非片生物等效试验80条，其中45条登记状态为已完成、31条为进行中、4条为主动暂停。

本研究通过梳理国内、外药品监管机构对他达拉非片生物等效性（bioequivalence，BE）试验要求，结合近年来中国他达拉非片BE试验研究现状，初步分析该品种BE试验的主要特征，结合BE试验审评过程中遇到的多种情况提出一般考虑，以期为该品种仿制药研发中的BE试验提供依据与参考。

1美国、欧盟及中国药品监管机构对他达拉非片的BE试验要求

1.1 美国FDA技术要求

美国FDA自1980年发布第1版《具有治疗等效性的已批准药物（approved drug with therapeuticequivalence evaluation）》（通常被称作橙皮书）以来，每年3月发行，现行版的橙皮书为第41版［3］，其中明确指定了用于仿制药药学和 BE 研究的参比制剂。FDA自2010年6月开始陆续公布和更新《特定药物的生物等效性指导原则》（guidance for industry bioequivalence recommendations for specificproduces），为中国化学仿制药一致性评价以及仿制药的上市申请中BE研究提供了指导与参考［4］。

1.1.1 FDA 橙皮书 

他达拉非片在FDA 橙皮书中将ELI LILLY Co. 公司的CIALIS®（ 申请号N021368）和ELI LILLY Co. 公司的ADCIRCA®（申请号N022332）均列为 BE 研究参比制剂（referencestandard，RS），规格20 mg。

1.1.2 FDA个药BE研究指导原则 

FDA他达拉非片个药BE研究指导原则［5］中（2007年5月推荐，2012年9月、2017年10月修订）对本品BE研究建议为空腹及餐后双交叉体内研究设计，采用健康男性受试者，考察单次给药后主要药动学参数药时曲线下面积（area under the curve，AUC）及最大血药浓度（Cmax）90% 置信区间（90%CI）在 80.00%～125.00%，见表1。

1.2 EMA技术要求

EMA关于他达拉非片个药BE研究指导原则［6］中（2013年10月起草，2018 年8月生效）对本品中BE研究建议为空腹及餐后双交叉体内研究设计，采用健康男性受试者，考察单次给药后主要药动学参数0～72 h 药时曲线下面积（AUC0-72 h）及Cmax90%CI在 80.00%～125.00%，同时要求受试制剂与参比制剂的达峰时间（tmax）的中位数和范围进行比较，见表2。

1.3 中国的技术要求

中国尚未发布他达拉非片的BE试验个药指南。国内他达拉非片BE研究大多参照 FDA、EMA该品种BE研究个药指南，结合2016 年中国发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》［7］的总体技术要求开展相关研究。

2他达拉非片BE试验评价结果分析

笔者参考药审中心近年来他达拉非片10 余家申请人BE 研究申报数据以及相关文献报道［8-9］，以主要药动学参数Cmax、AUC、tmax等进行汇总统计，形成他达拉非片BE试验结果分析如下。

主要药动学参数：BE 研究结果显示，Cmax最低的90%CI 下限为82.12%，最 高的90%CI 上限为124.20%；AUC0-t最低的90%CI下限为89.35%，最高的 90%CI 上限为119.92%；AUC0-∞最低的90%CI 下限为89.44%，最高的 90%CI上限为116.01%tmax方面，tmax（中位数）范围受试制剂为1.5～4.0 h、参比制剂为1.5～4.3 h；13 家企业中的8家（占比 61.54%）参照EMA他达拉非片BE个药指南，进行了tmax非参数检验，符号秩和检验结果显示受试制剂与参比制剂间均无统计学差异（P＜0.05），最小值为0.051、最大值为0.991。

变异系数（CV）：BE研究结果显示，Cmax的CV范围为8.04%～19.42%、AUC0-t 的CV 范围为8.71%～15.89%、AUC0-∞ 的CV范围为8.68%～16.80%。

3他达拉非片BE试验的审评考虑

3.1 参比制剂的选择

截至2021年12月30 日，经检索国家药品监督管理局已发布《化学仿制药参比制剂目录》第八批［10］、第十六批［11］、第二十六批［12］、第二十七批［13］及第四十一批［14］，他达拉非片累计发布参比制剂13条，涉及2.5、5、10、20 mg 4 个规格，包括原研进口、欧盟上市及美国上市Lilly ICOS公司的多个持证商他达拉非片。

参考美国FDA他达拉非片BE个药指南［5］的相关说明，他达拉非片BE研究需选择对应的参比制剂开展BE试验，对于不同的参比制剂需分别提交申请，目前国内大多申请人选择国内已批准的原研进口产品（持证商 Eli Lilly Nederland B.V.、商品名CIALIS®）开展相关研究。由已发布的《化学仿制药参比制剂目录（第四十一批）》［13］他达拉非片参比制剂发布情况可知，美国橙皮书列为参比制剂的另一个他达拉非片原研产品（持证商 Eli Lilly CO、商品名ADCIRCA®），亦有申请人提出申请并开展仿制研究。

3.2 受试者数量、采样点及清洗期

已有BE研究数据可见，他达拉非片体内变异总体低于20%，如果检验的显著性水平设置为0.05，检出受试制剂与参比制剂生物等效的研究功效（power of study）为0.9，等效界限设定为80.00%～125.00%，假设他达拉非主要终点的几何均值比为0.95～1.05，采用PASS 计算样本量，则估计空腹的样本量为28 例，考虑约20% 脱落风险，一般空腹及餐后试验入组男性健康受试者30例左右，开展单剂量、空腹与餐后用药，两制剂、两周期、两序列、随机、开放、自身交叉的生物等效试验。

采样点及清洗期方面，参考我国2016年发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》［7］相关要求，建议每位受试者每个周期采样12～18个采血点，采样时间不短于3个末端消除半衰期，末端消除相应至少采集3～4个样品以确保准确估算末端消除相斜率，AUC0-t至少覆盖 AUC0-∞的80%。现有研究结果表明，他达拉非片体内半衰期［15］约为18 h，大多研究者一般选择服药0 h（服药前1 h内）和服药后至96 h 的18～20 个采血点。清洗期一般不应短于7 个半衰期，选择10～14d。

3.3 药动学参数选择及BE评价

由FDA、EMA 他达拉非片BE试验个药指南可知，该品种的BE 研究要求在欧盟及美国间存在一定区别。FDA 要求受试制剂与参比制剂主要药动学参数 AUC0-t、AUC0-∞、Cmax 的 90%CI 在80.00%～125.00% 内；EMA要求受试制剂与参比制剂主要药动学参数AUC0-72 h、Cmax90%CI 在80.00%～125.00% 内，同时要求受试制剂与参比制剂的tmax的中位数和范围进行比较。

国内现有研究结果表明，大多数申报单位参考FDA 他达拉非片BE试验个药指南，提交主要药动学参数AUC0-t、AUC0-∞、Cmax 的90%CI 的统计学结果，同时参考EMA他达拉非片 BE试验个药指南要求，提交受试制剂与参比制剂tmax中位数和范围的非参数检验结果，若未提交者则一般要求申请人补充。

4 结语

他达拉非片属临床常用药物，是原研产品专利到期后国内企业仿制开发的热点品种之一，药物临床试验登记与信息公示平台显示，截至2021年12月30日，该品种生物等效试验达80条。已有BE研究数据可见，他达拉非片体内变异总体低于20%，受试者数量一般可选择30 名左右男性健康受试者开展双交叉、两周期空腹及餐后BE试验。受试制剂与参比制剂在BE研究中药动学参数tmax能在一定程度上反映两制剂在体内的达峰时间，进而在临床疗效上予以体现。

由FDA、EMA 他达拉非片BE试验个药指南可知，该品种的BE研究要求在欧盟及美国间存在一定区别，EMA要求受试制剂与参比制剂主要药动学参数（AUC、Cmax）90%CI 在80.00%～125.00% 基础上，同时要求受试制剂与参比制剂的tmax的中位数和范围进行比较，虽然在审以及已获批该品种的大部分试验对tmax进行了比较，但国内尚未形成该品种BE研究的统一要求。为进一步规范我国他达拉非片BE研究，保障他达拉非片申报的仿制药与参比制剂临床疗效保持一致，应及时制定中国他达拉非片BE试验个药指南，为后续开展他达拉非片BE试验提供依据与参考。