摘要：药品在注册的各个环节中，基于风险启动的研制现场核查、生产现场核查、延伸检查等，作为药品上市监管必不可少的重要一环。2021 年国家药品监督管理局出台了我国首部药品上市后变更的规范性文件——《药品上市后变更管理办法（试行）》，明确规定备案类及报告类由省一级药品监管部门负责。本文通过近一年半以来对药品药学变更的备案资料审查情况的思考，对生产现场检查的方法进行探讨，立足给予我省职业化专业化药品检查员队伍的建设提供建议。

一我省更变情况

据不完全统计，广东省自2021 年4 月~7 月初，企业共提交了2159 份备案，具体情况见表1。

由表1 可知，持有人发起变更较多的情形为制剂原料药供应商的变更，说明书标签的变更、制剂有效期的变更，其他变更等。

二结合备案资料审查情况提出检查重点

结合笔者对备案资料审查经验，本文主要针对化学药品变更制剂原料药供应商、变更制剂注册标准、变更生产工艺及变更生产地址4 种备案事项进行探讨研究。根据《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》法规精神，检查是基于风险评估的严重性、可能性而开展，以风险管控为引导，将风险跟着、识别、评估、控制的理念引入药品审评检查的全过程，检查的内容主要为人、机、料、法、环[3]。

2.1 变更制剂原料药供应商

根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（以下简称指导原则）的指导，除了减少原料药供应商或变更原料药供应商名称（主体不变）按微小变更管理，变更后原料药如尚未获得批准按重大管理外，其他一般按中等变更管理。一般情况下，持有人为了保证原料药来源，保证产能，从而增加原料药供应商。指导原则提出变更原料药供应商需开展的研究工作主要包括变更前后原料药的质量对比、采用变更前后原料药制备的制剂进行质量对比（包括溶出曲线等）、采用变更前后原料药生产的3 批制剂进行稳定性考察等[4]。

基于以上资料审查要点，检查员在现场检查过程中可重点关注：（1）物料管理体系，应制定物料管理的相关流程，购入、储存、放行等流向清晰，并且可追溯。现在的状态是否保持整齐规范、区位明显，标识清楚、卡物相符，严格防止污染、交叉污染、差错、混淆等。（2）关注控制流程，根据ICH Q7A 在物料管理总体控制方面的控制点，物料的进出、供应商、采购、供应中间商、来源变更，现场查看企业是否制定验收、贮存、发放，不合格品的处理流程等管理规定、是否制定供应商审计管理规定，是否制定合格供应商清单并定期更新；原料药变更后质量标准的变更前后对比：合成路线是否一致、工艺路线是否一致、检验方法及标准是否一致，内控标准是否不低于变更前后的法定标准。（3）仓储区的条件：温湿度的控制、物料的堆放、物料接收发放区域等。

2.2 变更制剂注册标准

根据指导原则的要求，新增检验项目、在原标准规定范围内收紧限度、变更注册标准中的文字描述，不涉及检验方法及限度的变更为中等变更。备案资料审查主要是对变更后标准的合理性进行评价，若变更制剂标准涉及修订了限度，需考察原定有效期内药品是否符合新修订后质量标准的要求[3]。例如某片剂粒度的检查，因购进激光粒度分析仪，需变更检验方法。持有人根据指导原则要求提供了方法学验证资料，包括方法的选择、验证，对比变更前后两种方法测定结果的差异性等。

此变更主要为检验方法的变更，现场检查涉及到质量控制实验室的管理。质量管理体系包括人员培训、仪器设备管理、样品管理、检验方法管理、环境设施管理、检验结果的控制。质量管理体系的建设目标为数据准确可靠。实验室的检查要点包括：

（1）人员，质量管理人员负责监督测试流程有效实施，批准偏差、计划、方法规程和设施规程，确保将质量标准、计划和操作规程纳入质量管理体系；实验室主任负责监督实验室流程被有效实施和管理，制定样品接收规程，确保试剂、标准品和设备的使用和控制，对实验结果的评估等；试验人员负责确保实验条件、按规程操作、报告不合格及异常情况，报告所有实验结果，保留所有实验数据等；检查人员评估实验室人员的配置是否与企业所生产产品的性质、规模相适应，可以通过查阅实验室人员的教育背景、培训情况、现场考核技能等方法进行检查。

（2）实验室环境，关注标准规程的要求、特殊精密仪器设备的需求。一般实验室通常包括理化室、滴定液标定室、分析天平室、精密仪器室、试剂存放室、样品处理室、留样室等，检查关注仪器设备是否按标准要求摆放，是否有效隔离，是否进行确认、校准、维护、保养等，例如，红外室是否控制温度为15 ℃~30 ℃，费休氏水分测定是否避光。

（3）取样，取样是质控过程中重要环节，记录应清晰明确并具体。检验人员现场可查阅取样规程、取样计划、取样方法、取样器具等，重点关注记录是否完整，记录应包括品名、批量、规格、总件数、取样件数、取样编号、取样量、分样量、取样地点、取样人和取样日期；关注取样的异常情况处理规程及记录。

（4）留样：留样是按规定保存的，用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品。检验要点包括留样量、样品包装、保存条件、留样的期限、留样记录等。

2.3 变更生产产地及工艺

由于生产场地变更导致生产设备、工艺参数发生改变，因此生产场地的变更往往伴随着工艺的变更。根据指导原则的要求，产地及工艺的变更，需要开展变更前后工艺、生产控制过程、设备情况（比较设备情况包括生产厂家、型号、材质、设备原理、关键控制参数）等进行对比等，开展变更工序的工艺验证（无菌制剂，需要进行无菌/灭菌工艺验证），对变更前后的样品进行质量对比研究（重点关注变更前后溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）、稳定性考察等。此类型的变更主要涉及到检查内容基本涵盖《生产质量管理规范》中所有的内容。本文主要探讨生产管理部分的检查要点。

《生产质量管理规范》中第184~216 条共33 条，为生产管理的相关要求，包括总则、防止生产过程中的污染和交叉污染、生产操作及包装操作4 个部分。检查员在现场主要关注：

（1）工艺规程是否严格按照注册工艺制定，批生产记录中的批量、工艺参数控制等是否与工艺规程一致；

（2）同一生产线是否存在共线生产情况，企业是否制定有效的措施防止污染、混淆、差错的发生；

（3）中转站储存的中间产品是否进行标识管理；

（4）生产现场存放的生产设备、容器或工器具等是否有状态标识；

（5）生产车间的温湿度、差压的控制是否符合要求；

（6）包装现场标签的管理；

（7）生产过程中清洁验证、偏差管理。

三资料审查与现场检查相结合的必要性

药品注册核查和检查包括研制现场核查、生产现场核查、延伸检查、有因检查、GMP符合性检查等，省一级药品监管部分主要负责了许可检查及药品GMP 符合性检查，在基于“风险”开启现场检查的新形势下要求药品检查员对药品生产企业、药品的品种特点等都一定程度上的了解。我省有580 多家药品生产企业，6 000 多个常年在产品种，职业化专业化检查员队伍正在建设当中，在人力物力都十分有限的当下，资料审查与现场检查的相融合，可以帮助我们快速准确地把握变更产品的特点，评估产品质量可控的风险点，根据存在风险的大小合理的分配检查资源，制定检查方案。在现场现场，可以有针对性地对生产企业和药品做细致的检查。

四小结

国内外实践证明，检查是最直接最系统的监管手段，可以从源头把控，有注重过程[5]。以“问题作为导向”的风险评估，防患于未然，也是最有效的监管手段。根据现阶段的法规要求，单纯的以结果为导向的被动检查是存在弊端的，只有充分体现以过程风险预防控制为导向的检查思路，树立风险管控意识，增强风险识别的能力，才能更好地开展药品监管工作[6]。在当下较成熟的GMP 符合性检查的基础上，结合中等变更备案资料的审查，制定药品检查计划，组织检查的事实，检查报告和结果的评定，都将进一步完善药品监管工作。随着职业化专业化检查员队伍的建设，对检查员提出了更高的要求，专业性强、技术性强，专业面广，通过资料的审查，提升国内外法律法规、指导原则、业务知识的水平，通过现场的检查，提升沟通技能、检查技能。这有助于全方位提升检查员的综合能力，为药品的监管发挥更加重要的作用。