一、简介
项目风险在项目生命周期的任何阶段都会发生，项目中存在的风险所引起的不确定性让人不安：无论是小风险的累积影响还是一个大的风险，单个的和许多综合风险都将增加成本和时间，并降低项目对于企划案的交付能力和效率，有效的风险管理是以降低这些不确定性为目的。
要对项目风险进行定义和管理，这是项目管理过程中的关键点，因此，项目经理需要不停地问自己：“实现项目成功的全部的可能性是什么？”要得到这个答案，需要：①对风险进行识别和客观分析；②不间断的控制住这些风险对项目产生的影响（项目响应）。
就像在ICHQ9中描述和定义的那样，质量风险管理（QRM）是一个系统过程，贯穿于药品的整个产品生命周期，用于风险的评估、控制、交流和审阅；这次演讲是一个全面的风险管理方法：涵盖了全部的项目风险和产品质量和患者安全的风险。
图1描述了医药产品的生命周期（见ICHQ10）
从生命周期可以看到，不同类型的项目就像根链条，串在一起将新药品提供到市场，这些项目之间的各个点的相互影响和交付是风险的主要来源。
复杂的监管框架和不同的功能需求，将风险引入到整个流程中，要降低这些风险需要考虑：①使用通用的非工业化的具体的风险管理流程；②使用特殊的风险管理挑战，典型的就是各制药工业指南。
1.1通用的风险管理流程
对于不确定性的管理（不管是正面影响还是负面影响）叫做风险管理。
图2描述了一个典型的风险管理流程
风险响应是指：依据一个风险分析和识别的结果，按照优先次序来选择做什么的行动。
风险识别响应需要定期审核，以确保这是一个合适的在掌控之中的风险，也就是：风险管理=风险响应+风险审核（回顾），风险管理计划因此也就包含了风险响应计划和风险审核计划。
这个通用流程，适用于大部分工业和不同项目类型，帮助你去：①识别一个不确定领域（一个风险），②客观评估风险（典型的是评估影响和可能性，在一些情况下，还有可检测性），③收集数据用来起草风险响应计划。
对于制药工业来说，这个通用的流程同样也是适用于不用项目类型（如GAMP）和具体的风险类型（如质量风险管理）。这些流程应该有同样的 基本阶段，即：风险评估、控制、审核、同时保持沟通。
这个风险控制阶段开始于风险响应计划，在利用合适的人员和数据完成周密和客观分析之后，项目经理就应该明白项目哪些资源可以被利用，也就是：人员、资金、时间、资产。
风险计划应该力图提供：
缓解响应：①设立行动计划减少或者消除风险带来的可能性，或者最小化风险所带来的影响。②这些行动应该被整合到项目交付计划（PDP）中，并且与项目目标保护相一致。③缓解计划的重要方面是建立标准以评估缓解行动的有效性。
应急响应：设立行动计划，以防万一风险发生，可将影响降低到最小。就像，批准一份“备份计划”以防万一风险发生时可以实施，而且，有些是发生可能性很高，例如，坏天气。
使用风险工具让风险响应可以按照优先次序进行，就像“交通灯”可以用来指示风险水平，也就是红黄绿。①红和黄风险要求有相应的风险响应；②绿色风险是考虑优先级别低并且通常不需要有正式的风险响应。
风险响应策略应该对下面3点进行审阅：①最合适做风险管理的职位：这是个人在项目中有最好职位来提交缓解或应急行动。②可利用的资源。③响应策略对项目目标的影响。
1.2在制药工业中的风险管理
这一节讨论制药工业中风险管理的3个方面：
① 药品生产风险类型：对于药品生产来说风险的原因和结果可能是唯一的（在第2部分细讲）
② 制药质量风险管理（QRM）：风险对于产品质量和患者安全应该被考虑、管理和缓解（在第3部分细讲）
③ 综合的项目风险管理：把风险管理的过程和工具整合到项目团队的工作方式中，这个方法对于制药工业是独特的（在第4部分细讲）。
项目经理应该重点关注：
①平衡那些需要去管理的资源和不同类型的风险。
②按照优先次序对风险进行响应，这样管理“红色风
险”（就像那些患者安全和产品质量）将优先于“绿色”的。
③在具体的项目环境中，选择和使用最为合适的风险管理工具或者技术。
④邀请合适的SME（Subject Matter Expert主题专家）参与整个项目生命周期。
⑤在项目结束时移交项目知识，这样可以使得风险管理连续下去。
二、药品生产风险类型
风险可以用原因或者后果来进行分类。这样对于处理几个不同的风险就可以在一个原因或者结果类别中去建立缓解或应急策略。风险工具典型的是重点关注于原因或结果和在特殊场合分析风险的影响。
例如：①在向市场发布新产品时，最为关心的风险后果是产品的可接受性和准时发布。这个引领着我们去重点关注日程安排和质量风险管理工具和技术。对于这两个结果，可以使用失效树分析（FTA）来考虑最为可能的实效路径。典型的项目经理需要管理好风险，这个管理要做出关键的做/不做决定，为的是让项目和商务市场保持关联。
②当改善一个现有成熟的工艺时，通常重点关注什么会潜在地引起工艺无法改善和选用什么风险工具，就像FMEA可以用来寻找种种潜在失效模式。
③在技术转移项目中，重点关注技术等同性，这与法规和符合性相关联，需要通过科学的质量风险管理流程的有效文件来降低风险后果。在项目具体方面可以使用风险矩阵工具，按照风险流程图来寻找主要的GXP风险后果。
2.1风险后果
在药品生产中具体的后果（见图三）包括：无法得到监管审批、产品上市推迟、产品质量无法接受、未能达到技术性指标、超过生命周期成本估算。
图3：举例-药品生产项目风险后果
监管审批：
在整个产品生命周期内，药品将不断受到监督，其功能是确保患者的安全。
在一个复杂的合规性框架下，来管理制造过程和生产设备以保护药物免受污染和保障人员的能力。
整个产品生命周期中都有多种监管流程（见图1）. 在世界范围内法规有所不同，需要遵守多种法规，有时同时都要遵守。其挑战是在满足项目，生产等进程的同时遵守相关法规。
依靠SME行业专家是这一进程的关键部分。
产品上市：
商务目标通常源于推动产品的最初想法，通过研究，工艺开发，临床试验注册等方面，尽快将其推向可持续供应。
虽然存在其他市场路线（例如第三方研发或合同制造），但产品生命周期中的成本和风险仍然存在。除了复杂的合规框架之外，产品开发过程的时间跨度还会导致产品需要经过很多阶段。这些为项目经理带来了一套独特的挑战。每个阶段都有需要持续降低的风险，这些风险没有具体数据，这个信息和决策管理成为项目管理框架的重要组成部分，特别是在产品生命周期中的一个项目移交给下一个的时候。
产品安全：
需要大量的努力来记录过程的每个步骤以确保患者的安全。随着研发进程和产品和过程知识的扩展，这些知识应该被捕获和记录。该文档构成了制造过程设计的基础以及支持合规产品交付所需的基础设施的所有元素。获得初步制造数据后，开发过程应继续进行，以确定工艺安全的界限–工艺操作条件和原材料在多大程度上可以改变，同时继续确保所需的产品质量。在制药行业，有关化学和生物技术活性药物成分（API）开发的监管指导可以在ICH Q11中找到，ICH Q8（R2）提供药物产品的类似指导以及相关的问题和答案和要点。虽然这些指南并不是监管要求，但它们鼓励开发设计空间，从而说明增强的产品和工艺理解（例如参数和属性交互），并提高制造灵活性。
获得的数据将作为验证周期的基础：以记录到期望的和预期的结果; 然后进行测试以确认预期的结果是否达到，并将测试结果整理并提交到监管机构以证明测试成功。这应该作为项目中质量风险管理流程的一部分进行管理（见第3部分）。
一旦进入生命周期的持续稳定的供应阶段，持续证明该工艺保持在规定的运行界限内的工作不能停止。在所有阶段，原始计划，工艺和证据的变化应通过强大的变更控制流程进行记录和证明。这应该确保损害工艺完整性从而损害患者安全的变更不会发生。因此，与产品有相互影响的项目在项目交付期间应考虑到这些风险。
技术性能：
一个项目可以在生命周期的任何阶段停止，并可能造成投资损失，采用强有力的风险管理流程，可以确保项目能够在不超出成本的情况下终止。终止的原因包括：
①如果临床试验表明产品不安全或缺乏疗效。
②如果工艺开发不能确保生产的药品符合一致性，活性成分，质量和纯度标准，则可能无法获得药物的销售许可
③如果制造操作不在开发期间确定的参数内运行，监管许可可以撤销，并可以撤销生产许可（执照）
生命周期成本：
项目开始时，在考虑生命周期成本基础上，决定哪些高级别选项是可接受的，例如，是否具有多用途或专用设施。各种替代设计选项：可扩展性的模块化构建，降低运营成本的一次性技术等。这些可能会影响总的生命周期成本。
尽可能早的开始从药品制造中获得收入，保证财务上有收益，以确保在专利期或营销独占期到期之前获得最大收入。在这种情况下，很多工作可能会在接近阶段门审查成功完成之前就开始。这可能会加速后续阶段的交付，但可能会增加财务风险。如果一个项目没有通过后续的阶段门，就会花费更多的成本来停止项目。
项目经理应：①了解所涉风险。②收集数据进行有效的风险分析。③早期创建的收入流相比平衡额外成本的风险。④根据以上所有情况作出决定。
2.2风险原因
在这里将考虑制药行业特有的因果关系。
原因效应图（见图4）可用于突出显示不同类别的原因。这被称为鱼骨或石川图，是一种理解根本原因产生的影响的方式；无论是正面还是负面。
项目管理的挑战是平衡所有的风险原因和后果，以取得成功的结果。这些类别的不确定性的典型原因包括：人员、机器、天然属性、物料、方法、措施。
图4：典型的不确定原因：
人：
通过对项目组成员的有效选择和管理，可以减少人为错误以及人类对问题的反应的变化。
例如，适当使用SME（行业专家）和质量监管专业人员可以降低制药项目中出现的一些典型的人为失败原因。项目经理可以通过理解团队成员能力和能力相关的角色识别来减缓项目失败。
机器：
关于技术和技术成果，设备或系统选择以及自动化或IT战略的决策，需要特定的准确数据，以便对不确定性进行管理。通常，这种类型的风险评估在设计过程中进行管理。
例如：在计算机化系统中，需要功能风险评估来识别和管理由于正在考虑的功能失效而导致的患者安全，产品质量和数据完整性的风险。自动化可能引入特定的风险（例如，电子记录完整性，系统可用性，安全基础设施）。GAMP方法可用于完成此评估（见图5）
图5举例-GAMP方法
天然属性：
就制药行业的性质来说确实引入了特定的风险。项目经理应该对所有项目风险有一个总体概念，以便有效管理风险因果关系或后果。
需要具体的SME来管理，例如监管，GxP或安全方面。成本和进度的挑战可能会导致不确定性，因为缓解计划会影响项目的其他领域，并导致监管，工艺稳定性或产品质量风险。
物料：
如何根据所需范围和实现该范围（例如文件，系统和设备）所需的可交付成果会成为不确定性的根源，特别是在早期测试可行性阶段。
方法：
项目通常涉及产品开发或整个产品生命周期内与产品或过程相关的设计元素（见图1）。阶段门过程允许通过成功减少不确定性来管理不确定性例如，R&D在重要设施设计完成之前应该挑战以提供一个设计空间（见ICHQ8R2）而不是仅仅给出关键质量属性（CQA）。
技术转移：医药发展与商业制造之间的界面是制药行业关键过程的一个例子。
措施：
在一个项目中，团队和项目经理只能对自己所知道的事情做出反应，也就是，措施-无论是正式还是非正式的措施。该措施的准确性和用于实施该技术的方法会挑战项目风险策略。
举例：在设施项目中，供应商设备包被确定为“关键”，因为它是具有相关质量关键参数的关键单元操作的一部分。供应商在质量保证方面有着文件不足的不佳声誉，因此成为团队风险管理的重点。然而，仅仅衡量单一原因或考虑一个特定的后果，这会影响整体的不确定性。
图6显示了团队最终进行的分析，确定了如何采取多个需要的措施和管理的因素。故障树分析（FTA）引导我们更好地了解可能的故障路线和更明确的措施。
图6：故障树分析（FTA）示例-设备项目FAT失效
在项目药品生产风险挑战内容里就应该作出决定哪些措施是适合的。
三、制药质量风险管理
质量风险管理被定义为“产品生命周期中药物（药用）产品质量风险的评估、控制、沟通和审查的系统化过程”（ICHQ9）。在这种情况下的风险是指由于产品质量的风险而产生对患者的风险。
对项目管理的影响涉及到与产品质量相关的项目要求。这些质量要求通常包含在技术转移过程中，并在ASTME2500-07中定义为：产品知识、工艺知识、法规要求、公司质量要求。这些一起形成了与产品质量和患者安全直接相关的整个项目要求的部分。这些要求由质量部门批准，将用于开发对产品质量至关重要的设计细节。
项目管理和工程设计团队的作用是确保设计能够提供预期的功能，使项目完成后，满足这些要求。改变这些要求的设计或后续项目阶段所需的变更将需要质量部门批准。不影响这些要求的变更可以由项目管理或其他认可的SME行业专家批准。质量管理与项目管理职能之间的协作关系将增加成功结果的可能性。
质量风险管理的相关法规
在ICH Q部分中的ICH Q8、Q9、Q10和Q11使制药行业质量保证整体提升为“以风险为基础”的法规框架:
-Q8-药品研发:引入QbD、PAT和设计空间概念，为建立基于科学和风险的质量管理体系奠定基础。
-Q9 -质量风险管理:从无意识的质量风险管理应用到系统的风险管理理念、程序和评估工具。
-Q10 -药品质量体系:从GMP条款的符合性(GMP审核表)到基于质量风险管理的PQS在药品整个生命周期内的符合性及充分性和适宜性。
-Q11-原料药的研发:原料药的质量目标是高纯度,要对将所有可能导致不纯物质(杂质)的风险降低到可接受范围。
我国2010 版的GMP 中质量风险管理的法规规定具体条款如下:
第十三条：质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻式或回顾的方式,对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。
第十四条：应当根据科学知识及经验对质量风险进⾏评估,以保证产品质量。
第十五条：质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。
欧盟GMP中也有类似的关于质量风险管理的条款。
项目背景下的QRM生命周期
项目启动时，可能已经执行的QRM要素需要正式整合到项目的风险管理方面。同样随着项目即将竣工，项目QRM信息应转交给将要管理项目可交付成果的人员，无论是涉及新设施、新产品等。
在组织内的QRM活动是项目管理工作的一个考虑因素，因为减少产品质量和患者安全风险的机会不仅在生产活动中存在。当在整个产品生命周期中应用质量风险管理时，从工艺和产品设计与开发到生产（结合变更控制）和产品停产，从设计和开发到当前，质量可以在整个产品生命周期剩余时间内得以建立和维护。
将QRM活动纳入产品生命周期要求：正式的组织政策、管理层认可和承诺、QRM能力发展、稳健的企业内部和企业部门之间的通信机制、资源和管理监督。
这可能代表公司内重大的文化变革。当正确完成时，这不仅在于对降低产品质量和患者安全风险的高度重视，还可以促进公司内的所有组织运营，并且它也会使得设施确认和工艺验证方法更有效和科学，目前这些方面耗时长成本高，但并不总是增值。表2虽然并不详尽，但显示了功能区和生命周期阶段QRM相关活动的例子。
表2产品生命周期中QRM相关活动的例子
这种做法的好处是创造一个环境，在：①公司证明和证实哪些内容是与患者风险缓解直接相关的。②良好的工程实践（GEP）在适当的情况下足以确保某些领域的合规性。③文件规范是增值和提供流畅的输出。④产品和工艺的理解来源于基于科学和风险的药物开发，从而有一个强健而精简的调试、确认、认证、和验证活动。⑤在考虑适当级别的文档支持的风险因素下，开发工程/运营解决方案。
确定项目内外的QRM最合适的方法是由每个部门来决定。
项目管理方法对QRM生命周期管理的主要特点是有效利用风险管理，设计审查和良好工程实践（GEP），特别是：①工程质量控制责任由技术专家（SME）负责，并通过质量保证进行适当的监督。②非关键性差异通过GEP解决。③安装验证和操作验证与项目交付同时进行。④文件工作着重于技术内容。⑤风险管理被作为一个工具，来确保过程中每个阶段都在为交付用户的质量需求而努力。
只有通过平衡质量风险与本演讲中强调的其他类型的风险，才能管理和应用好QRM的方法。
在项目背景下的人类启发式探索
作为制药行业项目交付的一部分，进行质量风险管理活动时，解决可能出现的主观性和不确定性的问题，特别是在风险识别和评估活动中是有用的。这一领域的主体性和风险管理的不确定性在较为通用的文献中有很好的记载。在制药项目的QRM活动期间，可能还会出现主观性和不确定性问题。
在GXP环境中，许多现有的QRM工具并没有正式处理，QRM实际操作中可能出现主观性和不确定性问题。目前可用的大多数工具在GXP或其他环境中应用QRM期间并没有提供任何正式的解决这些问题的策略。
例如：在项目开始阶段的失败模式和影响分析（FMEA）实际操作期间，团队集思广益，以确定潜在的失败模式，其发生概率及其原因。项目经理可能找不到文件化的方法或明确的指导，以确保活动的客观性，从而确保结果。
有证据表明，当人们进行与头脑风暴相关的QRM相关活动时（或者当他们对诸如概率估计之类的问题提出意见时），所做的判断容易受到所谓的基于启发式探索行为的影响。
启发式探索是认知行为。他们：①当人们在存在不确定性的情况下作出判断时，发挥作用；②可能是重大偏见和判断错误的根源；③可以认为是“认知经验法则”；④可以以经验为基础，尽管经验有限；⑤影响个人决策，头脑风暴和预测；⑥影响群体动态和会议行为; 影响产出结果的可靠性。
在发生概率评估方面，三个主要的启发式探索是：
①启发式探索的锚定与调整性：（锚定与调整法则指在没有把握的情况下,人们通常利用某个参照点和锚（Anchor）来降低模糊性,然后再通过一定的调整来得出最后的结论. 无论初始值是问题中暗示的还是粗略计算出来的,后面的调整通常都是不足的,不同的初始值将产生不同的结果. 幸运轮实验清晰地证明了这一倾向：人们过多地受到并没有什么意义的初始值的约束与左右。）
②启发式探索的可用性；
③启发式探索的代表性。
启发式探索的锚定与调整性：这种启发式探索影响人们如何做出决策，例如在估计事件发生的概率时。当这种启发式探索在运用时，人们的判断可能受到他们认为或听到的第一近似的价值或数量的严重影响。
例如：项目初期，项目投资方宣布，这是一项价值100万美元的项目，从那时起，项目组就会被“锚定”，并且会为此努力而不断地坚持下去。即使这不是一个基于客观数据，这种信念也不会受到挑战。
启发式探索的可用性：这个启发式探索涉及一个事实，即一个人的概率估计通常由“人们可以预先想到的发生的事件的容易程度”或他们可以想象事件发生的容易程度决定。
例如:项目经理启动了一个与之前的项目相似的项目，忽略了由项目组成员确定的潜在故障模式，因为它在上一个项目中没有发生。项目经理对该建议不“可用”。
启发式探索的代表性：这个启发式探索也影响人们如何去估计事件发生的概率的行为。人们对概率的判断往往会受这样的思维影响，即“人们知道大方向是怎样的，也会期待小细节也是这样”，因此，当掷硬币六次（H = 正面和T = 反面）时，相比较序列HHHTTT和HTHTTH，人们往往倾向于序列HTHTHT即使所有三个序列出现的可能性概率是同样的。
例如：在估计新的IT系统的故障概率时, 项目团队成员会使用他以前的类似软件包的经验，并估计由此造成的故障概率，团队成员已经看到以前的IT项目失败是由于范围管理不善而造成的，即使现在可用的数据并不支持这个状况，但他还是会预测该项目将以类似的方式失败。
在制药背景下，制定用于抵消启发式探索可能发挥的不利影响的QRM方法的控制和设计特征会是有益的。这样做有可能减少目前影响QRM活动的主观性和不确定性。
在这方面，有几个简单实用的策略可用于改善QRM实际操作时的结果减少主观性和不确定性。
这对项目经理意味着什么？
对人类启发式探索潜在的不利影响有一个基本了解，这对于项目经理来说是有用的。这是因为项目经理可以具备这些启发式探索可能出现问题的工作知识，来努力确保在项目期间所做的QRM比较完善。
例如：在头脑风暴会议期间，在识别故障模式或潜在的负面事件及其发生概率时, 项目经理能够, 与团队领导或QRM实际操作的协调人一起，确保头脑风暴活动的控制和特征被很好的设计和实施，以减少上述三种启发式探索的潜在不利影响. 例如, 开发一个风险环境下具有数据支持的协商评分系统。
项目经理应确保团队负责人或推进QRM实施的人员在人类启发式探索领域得到适当的培训，以便及早识别与启发式探索相关的问题，并及时解决。
QRM的具体应用举例
非最终灭菌产品的风险评估案例
非最终灭菌产品同样考察无菌工艺过程中的微生物、内毒素和微粒状态，由于无法对半成品进行灭菌处理，并且该类工艺在过程中有更多的暴露带来的污染风险，因此在此类工艺中应更关注无菌工艺失败的风险。
下面以冻干产品的生产工艺风险评估来说明非最终产品工艺的风险评估和控制。
A. 目的：对某公司冻干生产工艺风险评估，该公司对于冻干生产工艺进行定期回顾和风险评估。
B. 范围：涵盖某公司冻干制剂从物料准备至灯检生产的全过程，用于对产品质量的风险评估。
C. 方法：按照以下图表进行打分，纵坐标为严重性（1 ~ 4 分），横坐标为可能性（1 ~ 4 分），分数的说明见表3.3. 1。如果两者的乘积为1 ~ 6 分为低风险，可以不制定下一步措施；如果两者的乘积为8 ~ 16分为高风险，必须制定下一步措施消除或者降低风险。
表3.3.1风险评估评分表
表3.3.2风险评估表（领料工段）
结论：无污染风险，不需进行额外的措施。
表3.3.3风险评估表（物料准备阶段）
结论：通过风险评估，在灭菌准备时发现高风险。措施为优化灭菌工作流程：核对批号信息后在c 级区工作台检查呼吸袋是否完好，对可能破损的地方用灭菌指示带粘贴后放人箩筐中，在每辆小车上标明批号及灭菌有效期，双重复核后推人灭菌釜灭菌。灭菌釜出料后检查包装袋是否完好，并且放置在A级区下保护。
表3.3.4风险评估表（配液阶段）
结论：无严重污染风险，在投料和过滤过程中需要加强监督的措施。
表3.3.5风险评估表（灌装过程）
结论：通过风险评估，在灌装过程中发现高风险。措施为细化现在的S O P流程，将明确操作要求，并识别干扰类型，在风险较大的干扰后需进行取样清洁；优化现在的培养基灌装流程，对不同灌装部位和不同灌装干扰进行分类挑战，使灌装过程中的干扰带来的风险进行更合理的评估。
表3.3.6风险评估表（生产结束后的产品处理）
结论：通过风险评估，在生产结束后产品处理过程中发现高风险。优化措施为：
①优化灌装线的灭菌流程，将吸胶塞块进行灭菌釜灭菌。
②根据欧盟G M P 附录1 (2010年3 月生效）的要求，西林瓶必须经压铝盖后才认为处于密闭状态，出料至压铝盖过程中的外在污染被认为会导致产品污染。因此需在冻干机出料中保证B 级区背景下的A 级区。
③按照要求，压盖应作为无菌工艺使用灭菌铝盖；或作为洁净工艺在无菌区域外进行，并同时保证西林瓶在压盖前处于A 级空气保护。
表3.3.7风险评估表（实验室监测的准备）
结论：通过风险评估，在实验室监测准备中发现高风险。优化流程为：
①采购现成的无菌空白培养碟，这些培养碟的无菌性是通过无菌生产工艺或是一定剂量要求的辐射灭菌来实现的，同时在使用时检査包装的完整性。
②供应商采用辐射灭菌的方式来保证培养碟的无菌性，每包培养碟（1 0个一包）有3 层包装袋和3 个月的有效期。确保在每次进人级区时可以退去一层包装袋。在使用之前100%地进行培养基的空白培养，100%地无菌检查后，方可用于取样工作。
③没有外包装的（如瓶装T S B溶液），可考虑购置有外包装的现成培养基，这样在进人级区时可脱去外包装减少表面可能有消毒死角的风险。
四、综合的项目风险管理
项目经理应考虑项目中的潜在风险，并制定风险意识文化，团队成员在项目交付的每个阶段的风险都在进行识别、评估和降低/消除。风险的性质和影响将随时间而变化（见下图8）。
在项目某些时间点举行的单一的风险管理会议将会捕捉到某些潜在的风险；不管怎样，项目经理应制定综合项目风险管理方法，定期进行风险评估和风险审核，以最大限度地发现和降低风险的可能性。一般来说，可以确定潜在风险越早，就越容易为风险制定缓解或应急计划. 类似项目也可能存在“经验教训”，可以通过与同行和同事协商获得。
阶段门审查和综合风险管理对于具有挑战性的“快速通道”项目而言尤为重要，通常需要并行设计，采购和其他实施活动，阶段之间的重叠更大。
对于与监管合规以及持续的患者安全保证相关的风险评估和管理，需要不同的视角，专家意见和方法。
如果主要关注于非产品质量因素（如成本和时间，设备交付和性能），则通用的风险管理流程可能就可以了。这些风险更有可能涉及科学家，工程师，规划者和项目管理专业人员，而不是资格，质量，合规性或操作人员。
要用质量风险管理系统的非通用流程（就像在ICH Q9中定义的）来对通用的管理流程进行补充或替换，让风险评估着重于产品质量保证和风险审阅，通常还包括项目之外的确认，质量，合规和操作人员。
应制定一个综合风险管理方法，在项目整个生命周期内以简化和综合的方式处理适用于项目的各种风险类型，例如，设计审查可以包含操作人员和工艺安全性以及可操作性以及GxP和施工可行性的审查。
4.1 风险管理生命周期：阶段1和2-项目启动
项目启动的目的是对项目进行充分的定义，以便制定出强健的企划案来确认项目是否应该继续进行。概念形成阶段旨在缩小对业务需求的潜在解决方案，并开发剩余的解决方案，以便能够明智地选择出一个正确的开发和交付项目。这是降低风险的行动：① 收集数据，在考虑风险的基础上，对项目是否能为组织提供适当的成本效益进行决策。②审查多种潜在的解决方案，选择最有效的可以满足企划案的一个大家都同意的解决方案。
在进入下一阶段项目交付计划之前，要确保所有关键的利益相关者都对这个阶段门的是否稳健做了审阅，项目经理就能够带着最少的“未解决”问题进入下一阶段，这些问题可能会在以后的目标，战略和范围变化中给项目带来不必要的风险。
在这个阶段，项目团队应该启动他们的风险管理行动，列出风险管理策略提纲或者基于早期对风险的识别，列出可能影响企划案交付的基本风险因素的计划，例如：安全、时间、地点、成本、资源、进度计划、规模、工艺复杂性、验证复杂性、操作需求、监管环境。努力降低基本风险，以提供巨大的商业利益。
项目在这个阶段， 可能会涉及到所有的风险类别。这被用来告诉管理者， 项目成功的可能性有多大， 或者是为安排评估分配和应急要素的计划提供依据。虽然这些早期分类可能是有用的，但项目经理应该将重点放在风险识别和消除或补救上，并随着项目进展而更新总结风险预测。项目团队应开始将风险分类为通用或具体的风险缓解类别，并确保项目识别人员有适当的专业知识以了解风险。
例如：由于世界需求波动而导致钢铁短缺引发的进度延误的风险将属于通用类，这可以通过改善钢结构设计来缓解。
而获得那些来自于供应商的，用来支持验证准备和执行的，和用来实现产品质量要求的良好文件规范的，及时，准确和文件化记录的风险， 应该被归类为制药特别类别， 并且要和配方科学家一起讨论来决定以确定特定设备是否是独一无二的，或者来自更多GxP认知供应商的设备是否可以成为可接受的替代品。该问题的答案是提供可能的缓解策略的开始，内部专家们还需要参与风险接受标准的制定。
4.2 风险管理生命周期：第3阶段-项目交付计划
项目交付计划的目的是对交付项目的解决方案进行充分规划，以满足批准的企划案。这阶段，项目团队需要将主要重点从确定和调整商务解决方案的范围转移到考虑实现项目可能存在的机遇和障碍。
随着项目交付计划的进行，项目组应对风险管理策略进行细化，并在项目进度中加上风险管理活动所需时间。建议风险管理审查成为每月（或其他定期）项目进度回顾的常设要素，以防止“风险自满”。
规划过程的关键部分是制定验证总体规划（VMP），该计划是一个基于风险的文件：评估对质量风险的验证需求。
负责领导风险评估，减缓规划和报告的团队内的个人应被确定，并处理以下相关风险：①项目团队/团队成员表现不佳；②项目团队的管理不善；③不可用的兼职团队成员，如关键行业专家（SME）；④由于在做客户无关的其他项目，供应商的行业专家不可用。
项目经理应了解项目团队动态性质所固有的风险，并确保重点项目资源得到确定，参与并符合早期的对持续的风险识别和缓解的承诺。在核心、扩展和兼职团队成员中对项目生命周期的适当理解被认为是风险管理的基础。
4.3 风险管理生命周期：第4阶段-设计
设计管理的目的是制定一个可实施的项目解决方案。对于设施项目来说，这通常意味着制定工程文件从而可以完成设备和施工材料合同的采购。对于技术转让或验证项目，这是制定计划，测试和操作文件，以便进行实验和执行验证活动。
风险管理审查应该用于识别那些在分析中会引入风险的具体项目领域，例如：操作、维护保养、GXP的法规遵循、EHS法规遵循、通用的验证/核实文件
例如，这个阶段的降低风险的措施包括：①起草和/或完善调试/验证总体规划；②定义测试和检验要求；③确保系统边界的清晰定义；进行GxP评估；④进行安全，操作和维护审查。
在设计管理过程中，项目团队应根据设计和最终实施时间表，定期进行专门的详细的风险识别，分析和减缓计划讨论活动。在这一阶段重点要放在风险识别和缓解上，这样能大大减少实施阶段管理的意外或新出现的风险的数量和严重程度。应该做好测试实施计划，这将可以让团队开始围绕系统识别和文档要求取得一致的认识。
确定具体项目风险的重要性，可以通过查看下面列表来了解，这列表是在这期间通常在执行的直接或间接与风险相关的典型的领域和工作：
利益相关方的参与和共识；
工艺标准和关键质量属性（CQA）；
设计质量保证；
设计审阅；
质量共识；
安全评估；
GXP文件；
非GXP文件；
文件管理和灾难恢复；
供应商识别和资格预审；
合同条件 ；
变更管理 ；
验证或认证管理。
利益相关方的参与和共识：①项目如何确保利益相关者充分理解和接受项目将要交付的内容？②我们是否依赖操作人员阅读详细的工程设计图纸，还是提供空间可视化，显示可能在什么样的空间内运行或维护？③新的计算机系统如何与已经安装的平台进行对接？④我们是否讨论了哪些警报是必要/重要的，以及操作人员如何处理这些报警？⑤如果在项目实施（或接近完成）后发现有无法达成共识的情况，对项目成功标准有什么影响？
工艺标准和关键质量属性（CQA）：工艺的科学性将定义哪些单元操作和相关的工艺参数是至关重要的。虽然风险管理不能改变科学，但应该认识到错误识别和管理CQAs 将带来工艺相关的潜在风险。
设计质量保证：项目团队应确保他们充分了解什么是现在在执行的质量体系，以确保设计文件的制定，审查和批准是完成和准确的，并充分描述了其成本核算和/或采购和/或使用之前的要求。通常，概念设计完成后，将使用“设计冻结”来清晰地传达未来详细设计活动中将要构建的概念。这同样也支持变更控制流程。
设计审阅：项目组应了解设计审阅的价值（也称为设计确认）. 应该注意“人类启发式探索”的潜在缺点。设计审查的应根据正确的出席的参与人员来计划和架构。建议他们由团队的验证专家领导，这对于较为复杂的项目尤其重要，因为执行审阅不到位通常会给项目带来风险。在小型，简单的项目中，设计确认可以整合到设计审阅活动中。
质量共识：①项目组是否充分了解内部监管质量标准的要求和期望？②这个理解的假设是否经过行业专家测试或者只是假设？③我们是否将取得一致的共识纳入设计审查活动？
这些挑战需要被提出来并且有合适的降低风险的措施。
安全评估：这些包括：设计安全，工艺安全保证，操作安全和维护安全等。
项目团队是否确定了设计阶段必须完成的所有安全相关活动以及完成不了对后面阶段所产生的后果？团队是否有计划在项目适当时候解决这些问题？
通常，将安全风险评估纳入设计过程的所有方面。
GXP文件：GXP文档应准确，及时，合规，以支持验证确认或认证。
良好的文件规范应该是项目中的核心团队流程。
非GXP文件：非GXP文件可能会造成风险，例如合同条款，在作出决定时可能会产生意想不到的后果，例如您的合同语言是否符合供应类型？
是否有助于开展合作关系（特别是与关键供应商），或者在正式的合同后面有着潜在的障碍（风险）会造成今后存在对抗？
这些关键文件的适当的风险分析是项目管理人员的责任。
文件管理和灾难恢复：
该项目是否制定了有力的文件管理和恢复计划？
文件是否存储在安全和保护区域？
是否对文件进行适当的修订控制？
如果发生损失，项目是否可以恢复或重组文件？
项目是否将关键和非关键文件进行分类和分离？
通过对重要文件的管理，将风险与商务可持续性联系起来。
供应商识别和资格预审：与设计活动，通常项目准备实施阶段同步。对于采购，这通常意味着与参与设计活动的项目组成员合作，以确定会参与资格预审活动的潜在供应商。资格预审是一项风险管理活动，应包括对商业元素（定价历史，财务评估等）和非商业因素的审查（对公司能力的更广泛审查及其关键人员，文化合拍等）。项目经理应与采购职能部门合作，确保在资格预审活动中采取平衡的方法，并且项目经理为资格预审活动和面试提供正确的内部资源，以解决商业关心的问题，经验和技能专长和共识问题。
合同条件：终端用户和供应商之间的合同不正确可能会对项目造成重大风险。
团队应避免单方面业主驱动的合同，争取合理平衡的合同，适当分配责任和义务，风险和报酬。
变更管理：变更可能是项目未能达到商务目标的最常见原因，如果不考虑变更带来的风险，则制定和执行全面风险管理战略的价值并不大。大多数人会记住一个接受了不正当变更而产生严重后果的项目；因此，项目团队应该更加认识到在需要变更的情况下保持警惕和挑战的需要，以确保对所有潜在后果（有意和无意的）进行广泛审查。项目规章制度和用户需求等重要项目可交付成果构成了挑战变更的良好基准。
验证或认证管理：从分析什么需要被验证或认证开始到这些活动与其他项目活动相结合的方式，来判断是否还有遗漏的风险需要管理。
4.4 风险管理生命周期：第5阶段-实施
实施包括典型设施项目中的采购，安装/施工和测试活动。
对于采购和安装/施工活动，假设团队已经在早期阶段完成了风险降低计划，并且继续关注变更和变更控制；风险缓解应包括制定既定的风险缓解计划。
风险管理的重点应该是从项目交付转为运营资产和项目成果交付，同时在实施过程中保持适当的风险监督。测试团队（包括验收测试，调试，认证或确认，验证等）应确定和制定专门针对测试阶段的风险管理计划和策略。计划应尽早开始，以确保测试的必要先决条件（例如文件，校准，测试点，短管连接和虚拟服务器）已被识别并由项目团队的其他部分提供。
测试团队的重点领域包括：
①审查和解决风险管理行动日志中的任何剩余风险。
②建筑/安装记录，现场检查和缺陷清单。
③安全-预启动和启动安全，在化学品使用产生危险之前完成HAZOP的预防工作。
④文件-良好的文件规范，质量，管理和可用性。
⑤可操作的SOP。
⑥主设备和主仪表清单，校准证书。
⑦确定项目范围内的优先级，以便进行有效的测试。
项目团队，那些参与测试工作的成员，应该确保尽可能广泛地对潜在风险和它们的后果进行识别，那些风险会有影响到项目团队之外，需要尽早沟通，来让相关人员例如供应链计划人员，来对他们所拥有的风险评估采取措施
4.5 风险管理生命周期：第6阶段-关闭
关闭是将项目正式移交给客户和最终用户的活动，寻求他们接受项目成果和伴随的任何残余风险，然后关闭项目。
缺乏控制权，对项目团队和接收项目的客户团队来说，可能会带来风险。这些风险分为两个主要领域，在这些领域，项目经理应特别注意：文件（知识转移）；商务。
文件（知识转移）：通常，项目生成的大量文件对最终用户来说是有限的或没有价值的，是临时可交付成果（产生最终项目成果所需的）或提供文件证据和跟踪项目过程的可追溯性。
项目组应该在项目初期对项目的文件进行识别和分类，就可以尽可能高效地分配到正确的地方和所有者。项目知识的转移也是风险理解和剩余项目风险转移的一部分
项目经理应在交付计划阶段将文件分类和文件管理作为高度优先事项，并应制定一个既定的计划，使各方在哪些（操作，维护，财务，质量，档案等）上交付文件。文档管理功能应该一直保留到项目关闭。
商务：在整个项目中应采取适当的行动来处理和判断合同和商业事务。如果允许这些未解决的问题存在，就可能会通过以下方式产生风险。
索赔，仲裁和诉讼至少可能会使项目团队分散注意力。
与供应商的对抗关系，可能会影响他们对当前或后续项目交付的承诺。
五、总结
主要对制药工业中风险管理的3个方面进行了详细讨论：
1、药品生产风险类型：基于对药品生产全生命周期的风险掌控要求，例如药品上市，成本-效益。
2、制药质量风险管理（QRM）：主要是控制产品质量和患者安全。
3、综合的项目风险管理：风险掌控目标是项目的目标完成，在各个阶段的风险掌控。
让大家非常全面的了解了整个制药项目生产中的风险管理，给大家在风险管理方面搭建了一个全面的框架。
