对于工艺中间品，是否需要连续按照最长限定时间放置去考察对原液产生的叠加影响？

这个问题确实是生物制品临床批件上常见的遗留意见之一。由于生物制品的不稳定性，中间品的保存时间叠加后对原液的影响确实是BLA阶段值得重点关注的一项研究内容。但是，涉及到具体项目，就需要具体分析，可以借鉴以下欧洲指南中的研究思路。

根据EMA/CHMP/BWP/187338/2014，“Guideline on process validation for the manufacture of biotechnology-derived active substances and data to be provided in the regulatory submission”：

The suitability of the studies to support the cumulative hold time should be discussed by the applicant. Provided the intermediate is stable and allows meaningful analyses, independent studies of individual steps are likely to be sufficient and cumulative studies are not considered necessary.

该指南指明，经过可靠的分析方法若证明了该中间体是稳定的，那单独步骤的研究是足够的，叠加试验可以不再考虑；那反言之，就是如果中间品在拟定的保存时间放置后，若产品质量有下降趋势，还是需要考察中间品的保存时间的叠加对原液的影响。