为全面落实药品上市许可持有人（以下简称持有人）质量安全主体责任，加强委托生产持有人监督管理，国家药监局组织制订了《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》，全文如下：

关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知

（征求意见稿）

为全面落实药品上市许可持有人（以下简称持有人）质量安全主体责任，针对性加强委托生产持有人监督管理，在要求全面落实《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称《持有人监管规定》）的基础上，国家药监局组织制定了《委托生产药品上市许可持有人现场检查指南》（以下简称《检查指南》，附后）用于指导对委托生产持有人的监督检查，现予印发。有关工作要求通知如下：

一、严格委托生产的许可管理

（一）根据《药品管理法》规定，持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。申请人拟从事委托生产、申请办理药品生产许可证（以下简称B类许可证）或者申请B类许可证许可事项变更的，各省级药品监督管理部门应当按照《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）、《国家药监局关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》（2020年第47号），严格审核申请材料，严格审核受托方所在地省级药品监管部门出具的药品GMP符合性检查告知书以及同意受托生产的意见。受托方所在地省级药品监管部门可以在风险研判的基础上，依据对同一剂型或者同一生产线的检查结果出具GMP符合性检查告知书。

（二）各省级药品监督管理部门应当按照《药品生产监督管理办法》《持有人监管规定》《检查指南》规定，对申请人开展现场检查，重点检查申请人关键岗位人员配备情况、质量管理体系建设情况和对受托生产的管理情况等内容，确认申请人具备履行药品质量安全主体责任的能力，符合规定的方可批准药品生产许可证的核发或者相关变更。

（三）拟申报注册的产品尚未取得上市许可的，省级药品监督管理部门应当通过事前沟通等方式，指导申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，再提出药品生产许可证的核发申请或者增加生产范围的申请。申报注册的产品未能取得上市许可的，省级药品监督管理部门依法撤销药品生产许可证，或者核减相关生产范围。

二、强化委托生产的质量管理

（四）持有人应当设立职责清晰的管理部门，配备与药品生产经营规模相适应的管理人员，按规定建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系。委托生产无菌药品的，持有人的质量负责人、质量受权人应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理经验。

（五）中药注射剂、多组分生化药的持有人应当具备自行生产能力；鼓励生物制品（疫苗、血液制品除外）持有人具备自行生产能力。产能不足、需要增加委托生产地址的，应当严格按照药品上市后变更管理办法的规定办理。

（六）生物制品（疫苗、血液制品除外）、中药注射剂、多组分生化药委托生产的，持有人要建立覆盖生产用原料（包括生物材料、中药材、中药饮片、中药提取物、动物来源的原材料等）等环节的全过程质量管理体系；持有人要每年对生产用原料的供应商进行现场审核，涉及多场地生产的，应当确保各场地生产用原料的产地、来源、供应商和质量标准等一致；持有人应当对关键物料、中间产品（原液）、成品开展定期抽样检验，原则上每生产10批次，关键物料、中间产品（原液）、成品至少抽样检验1批次。每半年生产不足10批次的，关键物料、中间产品（原液）、成品要抽样检验1批次；相关要求应当在质量协议中明确。

生物制品（疫苗、血液制品除外）、中药注射剂、多组分生化药委托生产的，持有人要根据生产规模，选派具有相关领域生产质量管理工作经历、熟悉产品生产工艺和质量控制的人员入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等要求落实到位。派驻人员相关职责应当在质量协议中予以明确。

（七）持有人应当不断完善质量管理体系，提升全过程质量管理水平；鼓励多组分生化药的持有人自建生产用原料基地，加强对人或者动物来源原材料的生产过程控制；鼓励中药注射剂生产企业使用符合中药材生产质量管理规范（GAP）要求的中药材，保证生产用原料的质量安全和稳定供应。

（八）持有人应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的进厂检验严格管理，并对制剂产品的出厂放行前检验加强管理，对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件进行审核，必要时，持有人可对受托方的药品生产记录、检验记录、偏差调查进行审核。持有人可以委托制剂品种的受托生产企业进行检验，但应当对受托方的检验能力进行现场考核，必要时对批检验记录进行审核，并开展实验室能力比对或检验数据比对等验证工作。对于同一生产线生产其他产品的，持有人应当排查交叉污染风险，必要时根据风险评估情况设置相关检验项目。原则上，持有人不得再委托第三方检验；但特殊检验项目、检验项目涉及专业检验设备且设备使用频次较少的，可以委托具有资质的第三方检验机构进行检验；持有人应当对第三方检验机构资质和能力进行审核，与之签订委托检验协议，并向持有人所在地省级药品监督管理部门报告。

三、强化对委托生产持有人的监督检查

（九）各省级药品监督管理部门应当加强政策宣贯，督促本行政区域内的委托生产持有人对照《持有人监管规定》和本通知要求开展全面自查。自查重点包括：覆盖药品研制、生产、经营、使用全过程的质量管理体系的建立情况，组织机构建立健全情况，按规定配备关键岗位人员情况；对受托生产企业的质量管理体系定期审核情况；培训管理制度、年度报告制度、药物警戒制度、药品追溯制度等建立实施情况；结合产品风险，定期组织回顾分析情况，定期组织自检或内审情况。

（十）各省级药品监督管理部门应当对照《持有人监管规定》和本通知要求组织开展监督检查，其中对生物制品（疫苗、血液制品除外）、中药注射剂、多组分生化药委托生产的持有人，每年实施全覆盖检查。检查重点包括：组织机构建设及关键岗位人员设置情况；生产企业按照批准的处方和工艺组织生产情况；委托生产持有人对受托生产企业质量管理体系的定期审核等工作执行情况；上市后变更控制体系建立情况、变更管理情况；共线生产风险评估和清洁验证情况；对委托生产品种重大偏差和检验结果超标调查处置情况；药品追溯、年度报告、药物警戒等工作开展情况。各省级药品监督管理部门应当对受托生产企业接受持有人现场审计的情况进行检查，督促受托生产企业开放相关场所或者区域，配合持有人对相关设施设备的审计核查，提供真实、有效、完整的文件、记录、票据、凭证、电子数据等相关材料。

（十一）各省级药品监督管理部门应当监督委托双方按照国家药监局发布的药品委托生产质量协议指南有关要求，签订质量协议并严格履行协议约定的责任，确保法定义务和相应质量管理规范要求得到有效落实。严禁持有人（申请人）通过质量协议向受托生产企业转移依法应当由持有人履行的义务和责任。

各省级药品监督管理部门要积极引导、鼓励委托生产药品持有人购买商业保险，保证持有人具备与产品的风险程度、市场规模和人身损害赔偿标准等因素相匹配的责任赔偿能力。

此外，各省级药品监督管理部门要加强持有人关键岗位人员的培训和考核，督促持有人提升持续合规能力和质量管理水平。

（十二）委托双方不在同一个省（自治区、直辖市）的，相关省级药品监督管理部门要加强协同配合，加强检查、抽检、监测、处罚等监管信息互联互通，实现监管有效协同。持有人所在地省级药品监督管理部门负责对持有人的日常监管；对跨省委托生产品种的监督检查及抽查检验，可商请受托生产企业所在地省级药品监督管理部门协助开展抽样、检验。持有人所在地省级药品监督管理部门可以单独对受托生产企业开展延伸检查，也可以与受托生产企业所在地省级药品监督管理部门开展联合检查，或者商请受托生产企业所在地省级药品监督管理部门开展现场检查。受托生产企业所在地省级药品监督管理部门负责受托生产企业的日常监管，并配合开展延伸检查或者联合检查。

四、其他事项

（十三）本通知中关于生产许可证核发及委托检验的相关要求除适用于委托生产药品上市许可持有人外，也适用于其他类型持有人及生产企业。

（十四）各省级药品监督管理部门要落实属地监管责任，坚持风险管理理念，针对本行政区域内持有人和受托生产企业及相关品种特点，科学制定检查计划，提升检查针对性。要将药品生产许可、监督检查、违法行为查处等监管信息纳入到药品安全信用档案。

委托生产情况与上述要求不一致的，省级药品监督管理部门应当督促持有人限期整改，限期整改不到位的依法撤销药品生产许可证，或者核减相关生产范围；发现产品存在质量安全隐患的，应当依法及时管控风险；发现违法违规行为的，应当依据《药品管理法》《药品生产监督管理办法》等法律法规严肃查处。

（十五）针对持有人开展检查的，检查报告应当覆盖《持有人监管规定》和本通知所附《检查指南》的相关要求。对现场检查报告各省级药品监督管理部门要定期组织抽查审核，对报告内容的完整性、缺陷等级评定的准确性等开展评价，不断提升检查报告质量，促进本行政区域内各检查机构工作的规范性和一致性。

（十六）各相关单位应当按照有关要求，及时更新药品品种档案信息。涉及跨省变更持有人的，原持有人所在地省级药品监督管理部门应当在转移工作完成后30个工作日内，将涉及该品种的历次变更的备案、报告等结果数据汇集至国家药品监管数据共享平台，并关联至药品品种档案，以便转入地省级药品监督管理部门查阅使用，确保依据最新的批准信息实施监管。

（十七）本通知自2023年 月 日起执行。原委托生产有关规定与本通知不一致的，按照本通知执行。

附：《委托生产药品上市许可持有人现场检查指南（征求意见稿）》