1.1市场情况
如上一篇内容介绍的，面部注射填充材料分类属于13-09-02，分类属于无源植入器械-整形及普通外科植入物-整形用注射填充。
主要分为：
单一作用成分：透明质酸钠凝胶、胶原蛋白
含可吸收微球：聚乳酸PLA、聚己内酯PCL、左旋乳酸-乙二醇共聚物
含不可吸收微球：甲基丙烯酸甲酯PMMA、聚乙烯醇PVA
这类产品通常由注射器以及预装在注射器中的填充材料组成，用于注射到真皮层和/或皮下组织，以填充增加组织容积。产品如注射用交联透明质酸钠凝胶、注射用透明质酸钠凝胶、胶原蛋白植入剂和注射用聚左旋乳酸填充剂等。
截止2021年9月，整形用注射填充物，目前已有25个国产产品和28个进口
产品获得批准上市。截止2023年12月11日，检索到注射用交联透明质酸钠凝胶国内获批15个（其中华熙4个），进口注册22个。胶原蛋白植入剂进口注册3个（均为双美生物）。
1.2 具体产品
面部注射填充材料类的产品具体产品包括
注射用透明质酸钠凝胶（包括经化学交联）：
用于纠正鼻唇沟皱纹、改善外鼻体积和形态、矫正中面部容量缺失和轮廓缺陷、矫正唇部不对称或容积缺损以及改善轻度至中度下颌后缩患者的下颌轮廓。
胶原蛋白类产品：
用于纠正鼻唇沟皱纹（真皮组织）、纠正额部动力性皱纹（真皮组织）的动物源胶原蛋白产品、用于纠正额部动力性皱纹（真皮组织）的重组Ⅲ型人源化胶原蛋白产品；用于改善外鼻体积及形态（骨膜上层）的整形用胶原。
聚左旋乳酸面部填充剂：用于纠正鼻唇沟皱纹（真皮深层）。
聚己内酯面部填充剂：用于鼻唇沟皱纹（皮下组织）。
聚甲基丙烯酸甲酯皮下植入物系统：用于改善外鼻体积及形态（骨膜上层）。
1.3 获批注册证举例
鼻唇沟皱纹 举例：注射用修饰透明质酸钠凝胶
注册证号：国械注准20173463254
适用范围：该产品适用于面部真皮组织中层至深层注射以纠正中重度鼻唇沟皱褶。
额部皱纹 举例：重组III型人源化胶原蛋白冻干纤维
注册证号：国械注准20213130488
适用范围：用于面部真皮组织填充以纠正额部动力性纹（包括眉间纹 额头纹和鱼尾纹）。
颈部皱纹 举例：注射用透明质酸钠复合溶液
注册证号：国械注准20163461804
适用范围：该产品用于皮内真皮层注射填充，以糾正颈部中重度皱纹。
改善面部轮廊-中面部 举例：注射用修饰透明质酸钠凝胶
注册证号：国械注进20203130098
适用范围：适用于注射到皮下至骨膜上层用于矫正中面部。
隆鼻 举例：整形用胶原和PMMA皮下植入物系统
注册证号：国食药监械（进)字2012第3460540号（更）
适用范围：该产品用于注射到真皮深层以糾正鼻唇沟纹，或填充到骨膜外层以进行(鼻骨段)隆鼻。
改善手部外观 举例：注射用交联透明质酸钠凝胶
注册证号：国械注进20193130625
适用范范围：该产品适用于18岁以上手背部需要增加组织容量的人群，用于手背部真皮层，最佳为真皮深层的注射，以改善手部皮肤外观。
丰唇举例：含利多卡因注射用交联透明质酸钠凝胶
注册证号：国械注进20213130109
适用范围：该产品通过注射至唇红体和唇紅缘的唇粘膜、真皮浅层或中层，以矫正唇部不对称，轮廊畸形和容积缺陷等结构缺陷。
1.4 面部注射填充材料注册单元如何划分
根据《医疗器械注册单元划分指导原则》第（三）条，“产品结构组成或加工处理方式不同而导致产品性能指标不同时，原则上划分为不同注册单元”，对于面部注射填充材料，当化学成分、配比（浓度）、交联方式、交联程度、凝胶颗粒尺寸分布、设计平均分子量及其分布不同时，原则上均应划分为不同的注册单元。
对于同一申报产品，用于面部不同部位的，如用于改变面中部轮廓的、用于隆鼻的，可划分为同一注册单元。
CMDE审评三部
第二部分：面部注射填充材料临床试验设计
2.1临床试验的类型和设计：
临床试验必须具有前瞻性，且为随机对照试验，以确保结果的有效性和可靠性。临床试验的设计应根据产品的预期临床意义和性能预期来选择，包括优效、等效或非劣效设计。
2.2适应证的考虑：
当产品具有多个适应证时，建议对每个适应证分别设计临床试验，以确保每个适应证的有效性和安全性都得到验证。
2.3对照医疗器械的选择：
建议使用已上市且具有相同适用范围的同类产品作为对照，优先选择成分和性能相似的产品。
如果使用空白对照，必须充分考虑伦理问题，并确保试验设计为优效，证明产品的效果和安全性与对照产品相当。
2.3盲法的应用：
为了减少主观偏见对试验结果的影响，应尽可能采用盲法设计。
建议对受试者、第三方评价者以及注射操作者进行盲法设置（单盲或双盲），以增加试验结果的客观性。
2.4 其他注意事项：
临床试验的设计需符合伦理标准，保证受试者的权益和安全。临床试验应提供足够的证据来证明申报产品的绝对效应和安全性，这些证据应与已上市同类产品相比较。
2.6主要有效性评价指标
由于该类产品更多的评价有一定的主观性，因此有效性评价应由独立于注射操作者的专业人员来进行，以确保评价的客观性和准确性。
主要有效性评价指标的选择：如果采用除皱纹严重程度以外的其他指标作为主要有效性评价依据，必须提供充分的科学依据。总体而言，本次发布的《面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》主要采用对效果量表的方式进行评价，指导原则中分别列举了皱纹严重程度参考量表、Medicis面中部容量量表（MMVS）、面中部容积缺陷量评分量表（MFVDS）、唇部丰满度参考量表（LFS2）、Galderma下颌后缩评估量表（GCRS）等5个量表。
如主要评价指标采用其他评价皱纹严重程度参考量表，量表应经过验证并建议向临床机构提供各分级相对应的皱纹图片以方便研究者进行参考判断分级。
表1评价皱纹严重程度参考量表（示例）
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分级
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评价
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特征描述
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1
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无
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没有可见的折纹；只见连续的皮肤纹线。
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2
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轻度
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皱褶浅，但可见，呈轻微的凹痕；面部折纹细小。
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3
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中度
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比较深的皱褶；面部折纹清晰；在一般情况下折纹可见。但当伸展时折纹消失。
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4
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重度
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非常长而深的皱褶；面部折纹显著；伸展时有小于2mm的可见折纹。
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5
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极度
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极其深而长的皱褶，严重损害面容；伸展时有2—4mm的清晰可见的V形折纹。
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表2 Medicis面中部容量量表（MMVS）（示例）
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评分
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评价
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特征描述
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1
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饱满
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从45度角观察，面颊隆起超过眶下缘。
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2
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轻度缺失
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面中部扁平；面颊隆起与眶下缘平齐或眶下缘后方。可能有轻微的泪沟，但没有超过眼中部。可见面颊前部轻微的容量缺失。
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3
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中度缺失
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伴有颧突下方轻微凹陷；泪沟超过眼中部。
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4
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重度缺失
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颧突下方明显凹陷，面中部区域的明显凹陷。
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表3面中部容积缺陷量评分量表（MFVDS）（示例）
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评分
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评价
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特征描述
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0
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饱满
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没有下垂或体积缺失 。
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1
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极轻度
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最小下垂或最小体积缺失。
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2
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轻度
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轻度下垂或轻度体积缺失。
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3
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中度
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中度下垂或中度体积缺失。
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4
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重度
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重度下垂或重度体积缺失。
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5
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极重度
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极重度下垂或极重度体积缺失。
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表4唇部丰满度参考量表（LFS2）（示例）
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评分
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评价
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特征描述
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4
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非常明显
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显露非常明显的红唇，下唇翘起，上唇翘起。
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3
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明显
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显露明显的红唇，下唇翘起。
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2
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中度
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显露中度红唇，下唇轻微撅起。
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1
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轻度
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显露一些红唇，下唇未翘起。
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0
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轻微
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扁平或几乎扁平的轮廓，显露极少的红唇。
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表5 Galderma下颌后缩评估量表（GCRS）（示例）
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评分
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评价
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特征描述
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0
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无后缩
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下颌的最前端位于或接近于下唇缘垂线。
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1
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轻度后缩
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下颌的最前端明显回缩，但位于下唇缘垂线和口角垂线之间中线的前侧。
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2
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中度后缩
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下颌的最前端回缩大约位于下唇缘垂线和口角垂线之间的中线位置。
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3
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重度后缩
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下颌的最前端明显位于下唇缘垂线和口角垂线之间中线的后侧。
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备注；与基线相比，GCRS评分显示改善≥1级的受试者被视为治疗有效。
数据采集方法的精确性：
试验方案中应明确主要评价指标的数据采集方法，是现场评判还是根据照片评判。
采取措施减小其他因素，如环境光线、观察或拍照角度等，对评判结果的影响，以确保数据的准确性。
设备使用的规范性：
如果采集数据采用临床公认的设备测量，应明确设备的基本信息，包括名称、型号、生产厂家等，并提供设备测量结果准确性的研究验证资料。使用的设备必须符合医疗器械的管理要求，并已取得相应的医疗器械注册证。
2.7次要有效性评价指标
次要有效性评价指标建议包括研究者对全局美容效果的评价、受试者对全局美容效果的评价、除主要有效性评价观察时间点外其他时间点的主要指标的评价等。《面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》介绍到次要有效性评价指标建议包括研究者的整体美观改善效果评价（Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS），受试者的整体美观改善效果评价（GAIS）。表6提供了全局美容效果评价分级的一个示例。
表6面部整体面容效果改善效果分级量表（GAIS）（示例）
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分级
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全局美容效果
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1
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改善非常明显
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2
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改善明显
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3
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有一定程度改善
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4
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没有变化
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5
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比以前更糟
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2.8 安全性指标
基本生命体征与实验室检查：
安全性评价应包括受试者的基本生命体征，以及在注射前后的实验室检查结果，如血常规、尿常规、肝功能和肾功能等。
注射部位影响与材料移位：
需要评估注射对中远期注射部位周围组织的影响，以及填充材料的移位和堆积情况。
长期材料风险：
对于降解时间长或不可降解的材料，要特别关注填充材料的游离风险，包括位移和栓塞风险。
注射过程中的风险：
尽管非主观性注射到血管内的风险较低，但一旦发生，可能造成严重且永久性的不良事件，特别是视觉异常和失明。应主动监测受试者是否出现视觉障碍，并对视觉障碍的受试者进行进一步神经系统影响的观察。
不良事件观察：
包括注射反应、过敏反应、感染、丁达尔现象、结节和条索状隆起、肉芽肿反应、血管栓塞等。
安全性评价时间点：
安全性评价的时间点应根据产品特性和预期降解时间来设定，包括短期（注射后1周或2周）、治疗过程中及中远期（如1年）的时间点。
局部反应日志：
受试者在注射后14天内的局部反应应被详细记录。
补充注射与观察：
若需补充注射，观察时间应从补充注射之日起计算。
远期安全性观察：
对于降解时间长或不降解的产品，安全性评价应延续至产品达到降解稳态后，并进行远期临床使用过程中的系统观察。
2.9 样本量设计
样本量的确定需按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）、主要有效性评价指标、对照组的情况确定并符合统计学要求。此外，还需考虑受试者在临床试验过程中的脱落/失访，按照预估的脱落/失访率进一步扩大初始样本量。建议试验组和对照组样本量按1：1设计，如选择其他比例，需提供试验设计依据，并保证样本量具有统计学意义。
在计算样本量时，建议参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。《面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》给出了三个具体的设计案例，具体如下：
注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液：
例如，对于注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液，若适用范围为该产品用于面部真皮组织填充以纠正额部动力性皱纹（包括眉间纹、额头纹和鱼尾纹）。临床试验设计为随机对照的非劣效设计，如对照组为注射用胶原蛋白溶液。主要评价指标为注射后第三次植入后90天受试者皱纹纠正的有效率。根据以往的研究报道对照组三次注射完成后第90天的有效率可以达到95%，预计试验组有效率也可以达到相同的水平，非劣效界值为10%，单侧检验水准α取0.025，把握度（1-β）取80%，试验组与对照组样本量之比为1：1，预期脱落率为20%，推算所需样本量为试验组与对照组各94例，并确保每种皱纹的样本量均具有统计学意义。
《面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》
聚乳酸面部填充剂产品：
对于聚乳酸面部填充剂产品，若适用范围为用于注射到真皮深层，以纠正中重度鼻唇沟皱纹。临床试验设计为随机、平行对照的优效性设计，对照产品如为注射用交联透明质酸钠凝胶。主要评价指标为注射后48周时的鼻唇沟皱纹纠正的有效率。根据以往的研究报道对照组注射后48周时的鼻唇沟皱纹纠正的有效率预计为40%，预计试验组有效率为62%，优效性界值为0，双侧检验水准α取0.05，把握度（1-β）取80%，试验组与对照组样本量之比为1：1，预期脱落率为20%，推算所需样本量为试验组与对照组各98例。
《面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》
注射用交联透明质酸钠凝胶：
对于注射用交联透明质酸钠凝胶，若适用范围为用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上层（硬骨膜上和/或软骨膜上）注射，以改善外鼻体积及形态。临床试验设计为随机、平行对照的优效性设计，若对照组为无治疗对照，主要评价指标为受试者第24周的3D图像分析计算的外鼻区域体积相对于基线的平均变化值。根据以往的研究假设，若效应量（d= (μ1 -μ2) /σ）为0.5，双侧检验水准α取0.05，把握度（1-β）取80%，试验组与对照组样本量之比为3：1，预期脱落率为20%，推算所需样本量为试验组162例，对照组54例。
《面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》
2.10入排标准
入选标准的建议内容：
年龄要求：至少18周岁以上。
缺陷严重程度：明确要评估的缺陷（如皱纹、容积缺失）相比于基线的严重程度。
自愿参与：受试者自愿参加试验，并已签署知情同意书。
特定产品的入选标准示例：对于特定产品（如注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白），纳入标准应明确受试者应尽可能同时包括眉间纹、额头纹和鱼尾纹。
排除标准的建议内容：
在研究阶段内接受过任何其他面部手术、药物治疗或激光治疗等治疗的患者；患有某些潜在疾病（如过敏史、出血性疾病、传染性疾病、皮肤恶性疾病史、免疫功能障碍、急性炎症或感染、未控制的糖尿病、恶性肿瘤等严重系统性疾病、心理障碍及精神疾病、视力障碍等）的患者；孕妇、备孕期及哺乳期妇女。
《面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》
第三部分：面部注射填充材料相关注册指导原则
目前检索到的相关注册指导原则或审评要点包括：
透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查指导原则
整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料技术审评要点
关于注册资料输出，前期撰写过浅谈无源植介入类医疗器械技术审评关注点、浅谈医疗器械设计开发与注册申报关系及其要求，感兴趣的可点击查看，在此就不详细介绍了。以透明质酸钠类为例，简单介绍下与其他植介入器械不同的地方。
关于性能研究：
（1）提供降解周期和降解产物及体内代谢情况的相关研究资料。
（2）提供材料相关的研究如：分子量和分子量分布、粘弹性能（及与推注力的关系）、交联相关研究（残留交联剂的人体代谢途径）、凝胶粒径分布、产品使用剂量/频率的研究资料（从安全性和有效性两方面考虑），包括单次单处最大用量、单次个体最大用量和两次注射的最短间隔时间的确定依据及相关的研究资料。
《透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查指导原则》
关于生物学评价：
若申报产品中含有全新植入人体的材料成分，需提供该材料适合用于人体使用的相关支持性资料，包括对长期的生物相容性进行评价，如长期植入后反应、慢性毒性、致癌性等。 若涉及生物相容性试验，各项生物相容性试验宜采用样品原液进行。若采用原液进行试验不可操作，则进行适当稀释/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀释/浸提比例的依据。
《透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查指导原则》
关于生物安全性：
对于微生物发酵法制备的HA，需明确所用菌株的类型、来源和其他相关信息（包括发酵过程是否使用了动物源性材料）, 提供菌株相关的安全性资料，提供涉及产品免疫原性/免疫反应的风险分析及控制工艺的描述和验证性资料。对于发酵过程中使用动物源性材料或由动物组织提取的HA，需按照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》提交相关资料。 对于含有其他同种异体材料、动物源性材料或生物活性物质的产品，生物安全性研究资料还包括以下内容：说明组织、细胞和材料的获取、加工、保存、测试和处理过程；阐述来源（包括捐献者筛选细节），并描述生产过程中对病毒、其他病原体及免疫原性物质去除或灭活方法的验证试验；工艺验证的简要总结。
《透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查指导原则》
结束语：综上本篇学习总结，对面部注射填充材料类产品进行了概述，并详细介绍了其临床试验设计以及注册中的不同点。
