引言
本文提出了印度人对生物相关介质的认知与进食和禁食状态的生物相关介质的细节与注意事项，以及生物相关介质的研究步骤与应用，特译此文与君共享。
介绍
早在半个多世纪之前就已经建立了溶出测试，多年来主要用于解决质量控制问题。近年来溶出试验开始用于鉴定药物制剂的生物利用度（BA）问题。溶出试验的适用范围已经扩大，包括处方筛选、预测制剂在体内的性质。要回答口服制剂的BA问题，在与人体胃肠生理学关键参数非常相似的条件下进行溶出试验至关重要。除了选择适当的设备和仪器参数，使用生物相关的溶出介质也是非常重要的。国际药典中收载了许多种溶出介质，但都不能达到这个目的。在过去的十年中，已经开发出生物相关介质来模拟餐前和餐后胃和小肠的情况。在本文中，将描述这些介质的组成以及体外研究中预测食物效应的应用实例。特别是难溶性化合物，通常难溶性药物的BA依赖于给药条件。
通常难溶性药物溶出介质的设计包括以下几个方面：
增加溶出介质的体积或将溶出的药物除去来提高药物的溶出度。
在临界胶束浓度下向溶出介质中加入阴离子或非阴离子型表面活性剂，使用助溶剂提高溶解度高达40%。
改变pH值提高不溶性药物的溶解度。
通常在溶出介质中加入表面活性剂作为难溶性药物的溶出介质。通常这种表面活性剂的水溶液可以更准确地模拟生理环境，而不使用吸附剂或水醇溶液或脂肪族化合物。然而Tang和同事的研究表明对于低溶解性药物，通过添加表面活性剂来提高溶解度以满足吸收条件（基于大量药物溶解性数据）可能并不总是具有生物相关性。水性缓冲溶液可用于反应胃肠道中典型的pH条件，但不代表可能与药物相关的GI含量组成的其他关键方面（如质量摩尔渗透压浓度、离子强度、黏度、表面张力）可能与待测剂型的药物释放有关。特别是不能用于模拟食物摄入对药物释放的影响。
正常成人饮食中含有约150g脂质，其中95%是长链甘油三酯和4-8g磷脂，主要由卵磷脂组成。在进食状态下，GI环境发生变化可以提高药物的生物利用度，如：
胃排空时间延长、肠道蠕动降低、增加了释放时间；
胆盐和脂肪酶的分泌，提高了溶出速率和混合胶束中药物的溶解度；
由于脂质保护，防止胃/管腔的降解作用；
增加淋巴转运，从而避免首过效应。
特别是难溶性药物，经常观察到餐后给药后吸收增加。因此，为了模拟食物对药物在胃肠道溶出的影响，需要开发进食和禁食状态下的代表性的溶出试验。本文主要关注难溶性药物的生物相关的溶出介质的组成，以及开发生物相关介质需要考虑的必要步骤。
生物相关的溶出介质
由于没有考虑相关的生理参数，药典中的溶出介质通常不能建立BCS II类药物的IVIVC。合适的体外模型应包括摄入食物后尽可能地模拟胃肠道物质含量的介质。生物相关的体外溶出测试可用于定性预测制剂和食物对口服药物溶出度的影响。这些生物相关介质可用于评估难溶性药物的不同处方的性质。在过去的十年中，生物相关的介质已经成功地获得IVIVC的生物相关的溶出方法，结合渗透性测定和计算模拟，用于预测药物的口服吸收。由于成分复杂，这些介质需要当天配制且价格昂贵。
开发生物相关介质之前应考虑以下步骤：
1）GIT中流体成分
2）GIT中流体动力学
3）API/处方性质
4）血药浓度曲线的预测
5）IVIVC的研究
GIT流体的组成
GI内流体在禁食和进食状态下会发生变化，并影响溶出。胃肠液的几种生理化学和生理学特性如pH、缓冲能力、胆汁成分浓度和聚集状态以及酶活性可以极大地影响药物的溶出过程。对于GI流体的模拟，GI中的流体组成起重要作用，在方便的代替方案之后模拟生物体内环境可以促进体外溶出研究。最近已经开发了几种用于GI转运和吸收的基于生理学的模型。
胃：
胃和小肠有两种运动模式：禁食和进食。空腹运动模式的特征在于循环重复的静止期随着收缩活动而周期改变。进食运动模式的特点是不规则但是是持续的阶段性收缩运动。在任何时间进食后进食运动模式几乎立刻取代禁食模式。禁食条件下健康人胃内pH为酸性pH在1和3之间。禁食状态下胃中流体体积约为300ml，进食状态下约为500ml或更多。在FeSSGF中进行溶出试验时在介质中存在乳滴（难溶性药物被乳化），不能使用孔径在20-500nm范围内的过滤器过滤。
肠：
肠运动包括腔内流动，引起流动壁运动和调节壁运动的系统。小肠中禁食状态下流体体积为200ml，进食状态下为1L。已经发现，难溶性药物的生物利用度可以通过膳食摄入以及胃肠道生理学的相关变化（如分泌物、消化过程和运动性）显著提高。人体肠液中含有胆盐、磷脂、甘油单酯、游离脂肪酸和胆固醇。在FeSSIF-V2中增加的溶解度可以通过胆汁盐、卵磷脂、GMO（甘油单油酸酯）和油酸钠形成增溶胶束理论解释。Vertzoni等人提出胃蛋白酶和极低浓度胆盐可以适当降低表面张力。胆盐和卵磷脂可以增加亲脂性药物的润湿性并将药物溶解到由胆盐和卵磷脂形成的胶束中。
结肠：
与胃和小肠运动性不同，结肠的运动特征在于禁食条件下迁移运动，结肠运动相当有限，其不可接近性结构和功能的区域存在差异。
流体动力学：
溶出流体动力学特性应由可预测的模式组成，该模式没有不规则性或可变湍流。传质过程主要通过对流/扩散来控制，如对于难溶性药物通常流体动力学对于总溶出速率是主要的。在溶出方法过程中，对于流体动力学的全面了解对制药行业质量需求以及处方开发是有用的。小肠壁的肌肉收缩实现两个目的：一是搅拌内容物以增加与酶的接触并使消化产物贴近肠壁，二是将不可消化的物质推向远端肠道。Abrahamsson证明了采用桨法约140转的搅拌速率下能够反映人体肠道动力学。然而建立这种相关性的人体研究是昂贵且耗时的。他曾使用拉布拉多犬作为模拟人体肠道流体动力学模型（拉布拉多犬胃肠道生理学类似于人体胃肠道）研究了非洛地平骨架片（难溶性、中性、亲脂性）药代动力学。另一方面，微粉化和未微粉化的非洛地平以各种速度（较慢、中等、快速）溶出。该实验体外AUC比率设定显示与最佳药代动力学参数一致。
API/处方特性：
了解化合物在生物相关介质中的生理化学性质对开发处方是有用的。基于该信息，可以通过改变制剂中表面活性剂或赋形剂来改变化合物的pka谱。许多新化合物具有不利于口服吸收的生理学性质。
溶解性：
溶解性是成功开发药物的关键参数，因为溶解性差会影响药物的药代动力学和药效学特性。溶解度可以通过热力学或动力学来测量。由于增强的润湿和胶束溶解，与在水性缓冲溶液中的溶解度相比，药物在生物相关介质中的溶解度增加。
粒径：
溶出速率与药物的表面积成正比。减小粒径使药物暴露于溶出介质中的表面积增加，引起高溶解速率。因此，通过减小粒径（如微粉化）通常可以提高难溶性药物的溶出速率。然而减小粒径并不是总能提高溶出速率，因为疏水性药物表面会吸附空气，吸附的空气抑制了润湿作用而降低了有效表面积。另外，微粉化的颗粒倾向于发生团聚以使表面能最小化，这也导致了溶出的有效表面积减小。
药物pKa和胃肠道pH值：
以非离子形式存在的药物量是药物解离常数（pKa）和吸收部位的流体pH的函数。
提高溶出方法生物相关性的目标：
为了节省与药代动力学和临床研究需求相关的时间和成本，能够通过体外-体内相关性预测BA的溶出试验系统将是有价值的工具。理想情况下，该方法尽可能简单、可靠且可重复，并且可以对产品的性质进行不同程度的适当区分。然后通过体外溶出数据，药物及其制剂的物理化学性质以及药物的体内释放行为来获得足够的可预测性。必须同等考虑相关的生理条件。官方方法和规定主要规定篮法和桨法与水性缓冲介质的组合使用。使用这些装置的优点如下：坚固耐用、易于操作、几乎普遍可用。此外这些方法有丰富的经验，用户和监管机构能够很好地接受这些方法。桨法通常用于开发速释制剂的生物相关的溶出试验方法。然而，通常用于质量控制的简单的水性缓冲溶液不适用于此目的。含水缓冲溶液可用于反应胃或小肠中典型的pH条件，但不代表其他关键方面GI含量的组成（如质量摩尔渗透压浓度、离子强度、黏度、表面张力）可能与测试剂型的药物释放有关。特别是不能模拟摄入食物对药物释放的影响。对于难溶性化合物，经常发现进食后给药体内吸收增加。因此，为了模拟食物对胃肠道溶出的影响，需要开发禁食和进食状态的代表性的溶出试验。
生物相关介质的使用:
当制剂从近端SI释放时，最相关的pH值是十二指肠和近端空肠中的pH值。相反，使用具有不合适的高pH值的溶出介质最有可能引起假阳性结果，特别是难溶性药物、弱酸性药物的制剂和肠溶制剂。因此USP24/NF19将SIF的pH值改为pH6.8，模拟空肠中段的pH值。目前美联储国家的药典介质中没有任何指南或国际药典对模拟食物效应的溶出介质进行描述，因此水性SGF和SIF仍然是最常用的介质，但其没有考虑摄入食物后胃肠道环境变化的其他关键参数，因此无法预测任何食物效应。
结论
对于难溶性药物，如果没有生物相关的溶出介质，就不可能预测其体内性质。因此第一代生物相关介质是许多实验室的标准工具之一，亦有文章对第二代生物相关介质进行了报道。药典溶出介质不能模拟体内溶出，因此生物相关介质对于处方开发是必要的。
