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嘉峪检测网 2024-06-05 19:49
一、前沿背景
在从事了十年医疗器械法规质量相关工作后，笔者所在公司相继取得了中国区医疗器械注册证、欧盟MDR证书、美国相应的产品登记和作为合约制造商进入美国市场。笔者所在公司主要作为一家输注器具制造商，产品出口世界各地区，在履职十年这个节点，笔者打算对中、美、欧地区医疗器械的监管法规做一个综述性的比较，以为纪念。
二、市场区域
1.中国
中国医疗器械的法规主要是《医疗器械监督管理条例》，主管机构为药品监督管理局。整体的法律框架覆盖医疗器械准入（注册和备案）、医疗器械制造（生产）、医疗器械的流通（经营和使用）、上市后的不良（不良事件处理和召回）、上市后监管（监督检查）。
在医疗器械准入部分，中国对医疗器械进行按风险分类管理，中国实行分类规则下的分类目录管理，一类备案、二类省局注册、三类国家局注册，进口器械国家局注册管理。
在医疗器械生产部分，中国要求生产企业进行许可/备案管理，生产企业在取得注册证后向省局提出申请生产许可证，二类、三类要求满足医疗器械生产质量管理规范要求，一类企业建议满足规范要求。
在医疗器械经营部分，中国要求经营企业进行三类许可，二类备案。
在不良事件部分，按照时间的严重程度，限时上报处理不良事件。中国建立的不良事件数据库，要求持有人在数据库中处理，并定期进行风险评价。对于召回医疗器械，应将召回计划和调查评估报告提交省级药监部门，并保留召回医疗器械的处理记录。
在上市后监管部分，中国有准入时的注册核查，日常监督检查，飞行检查。药品监督部门对上市的产品进行监督抽查。
2.美国
美国医疗器械法规主要是联邦法典21部食品药品化妆品法案，第H部分-医疗器械。具体连接如下：eCFR :: 21 CFR Chapter I Subchapter H -- Medical Devices.美国对医疗器械进了分类管理，在给定分类程序下，给出具体的目录。一类产品以制造商自我登记形式完成准入，二类产品需要上市前通知即510k，三类产品需要上市前批准。
所有制造商,包括合约制造商，需要在FDA注册，进入美国的器械需要进行登记。
美国的803法规规定了不良事件报告的相应要求，制造商需要再30日内提交不良事件报告（MDR）,其中有两类应在5日内报告--对公众有重大影响的和FDA书面要求的报告。FDA要求建立MDR的程序，以及记录保存的要求。
对于上市后监督，FDA没有要求企业主动开展，在FDA通知企业后，企业按照要求展开。在接到通知的30天内，需要提交上市后监督计划。这跟欧盟的差异比较大。
美国的食品药品化妆品法案374条授予了FDA检查权，制造商生产器械需要满足QSR820法规，2024年2月FDA起草修订了原820法规，协调了与13485-2016标准的要求，将于2026年2月实施。
3.欧盟
欧盟医疗器械的法规主要是MDR法规和IVDR法规。欧盟于2017年颁布了新修订的MDR/IVDR法规，目前MDD法规推迟到了2028年。
欧盟医疗器械分类I、IIa、IIb、III类，以分类规则来管理医疗器械的类别。I类的医疗器械由制造商自我声明符合，II类以上产品需要公告机构批准。
在医疗器械生产质量体系方面，MDR法规没有直接提到13485标准，但是在法规中明确了NB机构应对制造商的质量体系一系列要求进行检查，基本涵盖于13485标准要求中。
在不良事件部分，欧盟MDR法规下Article 87，严重不良事件于15天内报告，出现人员死亡应于10天内报告，影响公众安全的应于2天内报告。MEEDEV 2 12-1 REV.8给出了MIR报告的具体要求。目前实践中比较多的是成员国的主管机构将不良事件通告给制造商，制造商调查提交MIR报告。
在上市后监管方面，NB机构会对制造商进行年度审核以及飞行检查。主管机构会制定年度检查计划，对在欧盟上市的产品进行检查。
三、比较分析
笔者认为在欧盟颁布了MDR法规，美国QSR 820法规修订为QSMR法规，中国将YY0287换版成为GB/T 42061，变更了注册文件格式等一系列动作后，国际间医疗器械的监管日趋一致，质量体系以13485标准为基础，注册以IMDRF文件框架为基础。通过选择比较中国，美国，欧盟的相应要求，基本可以理解世界上主流的医疗器械监管要求。以下附件从分类，注册，体系，检查等角度进行了相应比较。
附件.【分类、注册、体系、检查】比较
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监管环节 |
中国 |
美国 |
欧盟 |
笔者评价 |
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产品分类 |
·医疗器械分类规则
·医疗器械分类目录
医疗器械分为三类：一、二、三 |
·860法规医疗器械分类程序
·870等法规的产品分类目录
医疗器械分为三类:1、2、3 |
·医疗器械分类规则
医疗器械分为I、IIa、IIb、III |
·中美执行的是分类规则下的分类目录，欧盟执行分类规则，相对而言弹性比较大。 |
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产品注册 |
·一类产品市局备案，二类产品省局注册，三类产品国家注册
·注册文件：
-监管信息
-综述资料
-非临床资料
-临床资料
-说明书和标签
-质量体系文件
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·1类产品登记，2类产品上市前通知，3类产品上市前批准
·注册文件：
-申请人信息
-监管机构沟通
-符合标准清单
-器械描述
-适应证
-分类
-实质性等同评价
-标签
-无菌
-生物相容性
-性能测试 |
·I类产品自我申明，II、III类产品公告机构批准
·注册文件：
-综述资料
-标签语言说明书
-生产制造信息
-安全有效清单
-风险管理
-产品验证（检验报告）
-临床评估 |
·中美执行的是政府部门批准，欧盟执行市场第三方NB批准。
·中国于20年左右推行了新的注册资料格式，按照RPS目录进行提交注册，跟国际接轨.欧盟注册提交NB机构，其文件架构与早先的中国注册文件类似。FDA的510（K）申请资料与中国的基本类似，其有一个实质性等同的评估，FDA对风险管理没有特别重视。综上所有的格式变来变去，本质并没有变化。欧盟MDR法规下对临床评估资料的要求比较严格，包括PMS、PSUR等。中国免临床的产品无需资料。
·从审批角度看，中美是大政府监管，欧盟属于市场监管。 |
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质量体系 |
·生产质量管理规范+附录
-总则（风险管理）
-机构与人员
-厂房与设施
-设备
-文件管理
-设计开发
-采购
-生产管理
-质量控制
-销售和售后服务
-不合格品控制
-不良事件监测 |
·QSR820法规，2024年修订了QMSR法规
-总则
-质量体系要求
-设计控制
-文件控制
-采购控制
-标识和可追溯
-生产和过程控制
-验收
-不合格品
-CAPA
-包装（UDI）
-搬运存储销售
-记录
-服务
-统计技术 |
·MDR ARTICLE10+ANNEX IX
-法规符合性
-通用安全与性能（标准）
-管理责任
-资源管理（包括采购）
-风险管理
-临床评价
-产品实现
-UDI
-上市后监督
-与监管机构沟通
-警戒系统和不良事件
-CAPA
-产品的监视测量 |
· 中欧在法规中没有直接提到13485标准。拟修订的QMSR法规中以提及的方式引入了13485。
·基本上所有的质量体系要素在13485中有体现，只是各地区对不同要素的重视程度不一样。中国于23年将YY0287转成了GB/T42061。
·在实践中，基本上企业都会申请13485认证。
·中国对质量体系要素中硬件要求比较高，对CAPA系统比较忽视。
·美国对CAPA系统特别重视，但是不是特别重视风险管理，在后修订的QMSR中会有改变。
·中美的质量体系要素中必然的包括了设计开发，而欧盟却不一定包含设计开发。
·中美都没有一定要的产品上市后监督计划，欧盟对产品上市后监督提了较高要求。
·欧盟对质量体系要素描述的比较原则与抽象，这可能是对质量体系的认识到了比较高阶的层次。但在过往的实践中，其展现了有较高的弹性，笔者认为将来也会有这种弹性。 |
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制造商体系检查 |
·药品医疗器械飞行检查管理办法
·医疗器械注册质量管理体系核查指南
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·QSIT指南
-管理系统
-内审管审
-管理层职责
-质量目标
-文件控制
-设计系统
-CAPA系统
-（MDR程序）
-（器械追溯要求）
-生产系统
-灭菌 |
·GHTF/SG4/N28R4:2008
·GHTF/SG4/N30:2010【※】
以风险为基础，以制造流程为导向
-管理层
-设计开发
-产品文档
-生产和过程控制
-CAPA
-采购控制
-文件和记录
-与客户相关过程 |
·有效的质量体系是一种控制机制，可以防止和发现偏差，并找出偏差的原因。
·笔者履职的企业多年接受了不同国家、客户的多次审核，包括了中国药监的注册核查、飞行检查，欧盟公告机构的监督检查、飞行检查，FDA的现场检查，KFDA的现场检查，巴西主管部门的现场检查，以及知名国际客户如MEDLINE、MCKESSON等的现场检查。
·中国药监的注册核查会按照产品的工艺流程图查看各个实现工序，对硬件设施设备的符合性和完备性比较关注，对整体环境比较关注，也会比较关注产品的检测过程。
·药监飞行检查过程中，比较关注原材料的控制，已经批准的产品的工艺、原料、检测参数是否发生变更，是否与验证的工艺参数一致。
·欧盟公告机构的检查一般按IMDRF指南进行，各公告机构会编制内部程序。其典型的检查计划按13485各模块执行，一般执行一种从上到下的检查方式。在执行非全要素的检查时，会抽取其中一个关注的子系统进行检查，如某一年笔者所在企业被特别检查了标签的控制。
·FDA的检查执行了子系统检查的方法，令笔者印象比较深刻的是一次从下而上的检查，从CAPA子系统出发，最后回到管理子系统的检查。FDA比较关注CAPA系统，由不合格品控制、投诉、纠正预防措施组成的系统。
·FDA对质量体系各模块（或称为子系统）之间的关系有很深刻的理解，但是执行从下而上的子系统检查的方式对检查员有很高要求，中国一些检查员依产品制造工艺流程的方式去检查，可以基本把握产品制造的一些风险点。
·目前笔者认为中欧对设计开发模块的检查比较浅【欧盟可以走生产质量保证路线】，而现实是很多产品质量问题其实是设计问题，【比如原材料选型，目前都是产品检测合格认为其产品可以满足要求，而使用时却发生了问题，这如何反应在设计开发里？。】局限于经验，笔者也不了解全面而科学的设计开发检查应该怎么操作。【很多年前，FDA就指出，产品质量是设计出来而非制造出来。】 |
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