问题:1类化药3期后，PNDA沟通会议，要求API起始物料前延，制剂由于亚批生产，需要变更生产厂家，如果处方工艺变更不大，工艺验证批和III期批次多介质溶曲相似，质量对比一致，能不临床桥接直接申报上市么？

答：对于新药来讲，在确证性临床后期进行制剂的工艺放大，转移厂地，大概率会要求BE研究，才能上市，原因分析如下：

1.起始物料前延情况，仅仅是起始物料non-GMP步骤变为GMP步骤，可以使用放行数据和稳定性数据说明变更前后的差异，支持不用进行BE研究。但起始物料前延会影响注册批次与工艺验证批次之间的等效性和稳定性研究时间，需要加以质量数据的桥接。

2.制剂由于亚批，需要进行放大并转移场地，这是一个潜在的重大变更。注册批，工艺验证批和关键临床批的工艺会不同，其体内外的数据一致性受到挑战，即使体外质量数据一致，官方大概率也会要求进行体内的一些桥接研究，确保关键临床批次与工艺验证批的体内外一致性。

所以CDE多次培训中提及，企业在每个里程碑阶段，应与CDE进行沟通交流，就共性问题达成一致意见，避免在NDA时，起始物料或者制剂工艺不完全满足监管要求，延误上市的时机。

IND相关问题

问题1:中间产品和成品的基质是不一样的，中间产品一直用的是类似于成品的检验方法，但有几处不同，样本的前处理方式不一样（一个是固体成品、一个是液体中间产品）、物质本身也不一样（成品是中间产品的衍生物、或空间结构不同），那么中间产品的检验方法学还需要验证吗？

答：中间体与成品不完全一样，需要做方法验证的，可以适当简化一些验证的项目。

问题2:API包装如果是玻璃瓶，稳定性会倒放吗？

答：如果API是液体，因为正倒放接触的材质不同，需要倒放考察正倒放的稳定性。

问题3:API过得了一号筛，但颗粒感较强，是否可以算最粗粉？

答：中国药典中对粗粉的定义是，能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末。

问题4:包衣片的质量标准中是否需要控制水分？

答：需要做研究，通常需要控制的。

问题5:新药的非临床阶段，原料的单杂总杂一般定多少，上限一般是多少？

答：非临床阶段，单杂1.0%，总杂5%，供参考。

问题6:请问2类改良新申请豁免临床，IND申请时稳定性数据需要提交几个月？

答：IND稳定性数据1-3个月即可。

问题7:原料药稳定性考察时，桶装原料药与袋装原料药的稳定性，对装量（一般装多少）有什么要求没有？

答：主要看稳定性考察的项目以及每一次测试的需求量，没有特别要求。

问题8:方法学验证时，是否必须要有风险评估，怎么个评估方式呢？ 

答：参考ICH Q2的要求做验证。风险评估不是必须，但做哪些项目需要评估。

问题9:注册检验系统审核第一次没通过，第二次重新提交后，审核等待也需要五个工作日吗？

答：是的，五个工作日。

问题10:毒理批原料药制备的问题：

1、如果制备得到的粗品已经符合我们的要求，可以不精制吗？以粗品作为毒理批样品；2、如果需要精制，精制过程可以不进洁净区在合成区制备吗？

答：问题1：可以粗品(需要毒理部门评估毒理风险)；问题2：可以一般区生产，毒理批可以不测微生物。

问题11:一个注射剂，保存温度是15-30℃，想咨询一下15度要不要放这个稳定性考察？

答：需要考虑注射剂受温度的影响有多大，通常参考原研的储存条件进行设置。

问题12:在IND申报时，对前体的要求是怎么样的？

答：指导原则是按原料药管理。

问题13:IND 阶段药包材选择不登记，开发资料放在制剂申报资料中，会影响受理和审评吗？

答：IND阶段可以的。

问题14:研发产品稳定性考察，乙方做了一半不想做了，能否把样品转给甲方，甲方继续做稳定性考察和检测？

答：可以。保存相应的记录，乙方之前做的实验相关台账等都要留存。

问题15:软膏制剂如果加速直接做30℃条件的话，应考察到6个月还是12个月？

答：长期保存条件是低温的话，30度加速6个月。

NDA相关问题

问题16:仿制药或者该剂型药品是否必须考察稳定性各个时间点的溶出曲线对比？

答：不是必须，可以考虑典型时间点做曲线，方便对比需要。

问题17:生产工艺： 仅对工艺操作参数进行验证， 缺少对过程控制水平和工艺性能的评估和验证。通常工艺验证，验证工艺参数，过程控制体现在中间产物的存放，设备清洁和性能等考察，那工艺性能指的是收率和平衡吗？

答：工艺性能指是验证的输出结果（如收率、质量、稳定性），需通过数据统计证明工艺能力。

问题18:关于恒重，药典规定，先是器具恒重，然后加样品再恒重。请问，直接器具加样品，恒重，是否合规？

答：不建议这么做，需参照的要求。

问题19:1类新药，NDA需要12个月稳定性数据才能申报吗？只有6个月数据可以申报吗？不是优先审评品种。

答：不是优先审评品种，至少12个月，或者提前与CDE进行过沟通。

问题20:杂质限度参考毒理批杂质（用于长毒试验批次），一般是几周的长毒试验呢？4周的可以用于作为NDA申报时杂质限度的依据吗？

答：4周的毒理数据用于支持一期临床，13周或更长的毒理研究数据方能支持NDA申报。

问题21:上市品种官方目前对只控制PSD的D90，D50的接受度多大，还是说倾向于3个都控制？不控制D10需要有哪些依据么？

答：一般控制D90和D50的限度即可，D10可以不进行控制。最终需要根据化合物的数据情况与CDE达成一致。

问题22:申报美国件的软膏软管是否需要送件美国的DMF登记呢？

答：如果是为了保密，可以申请DMF，但不是强制且无需缴费。

问题23:1类化药III期后API起始物料前延，制剂由于亚批生产，需要变更生产厂家，如果处方工艺变更不大，工艺验证批和III期批次多介质溶曲相似，质量对比一致，能不临床桥接直接申报上市么？

答：比较难，参考现行版的临床期间药学变更指南，大概率需要桥接研究。建议变更前后质量研究进行全面对比（包括稳定性），溶出对比研究（证明亚批VS合并制粒一致性），生物等效性研究。

问题24:一个原料药申报FDA，杂质限度0.1%，我们的定量限做的0.03%（信噪比150），检测限继续稀释了3倍，也就是0.01%（信噪比约为50），CRO人员提出来LOD必须稀释到信噪比3-5附近，怎么看这个问题？

答：以有关物质为例，如果某个组分的限度为0.1%，如果0.02%水平下在响应最差的仪器中信噪比仍然达到100，且回收率验证与精密度验证均符合规定，则可以认为该数字可以适用于今后的日常检测，即如果有小于0.02%的检测结果，在COA中表述为“小于0.02%”，如果方法中规定了报告限或遵循ICH相关指导原则中报告限的规定，且0.02%小于报告限，也可表述为“小于报告限。

由于人们对定量限的理解不同，仪器设备不同，做出的定量限五花八门。 药物分析中应逐步摒弃定量限，用报告阈值（或报告限）取代。报告阈值必须满足精密度，准确度要求，这时信噪比只是个参考（大于10，在某一仪器上也可能是200）。

在方法中，应将报告阈值溶液作为灵敏度溶液，列在系统适用性中，进一针（可以设信噪比，和回收率标准）做为方法控制策略之一。