内容提要：培养箱类产品主要通过控制温度、二氧化碳浓度、氧气浓度等方式，稳定地为培养的细胞、组织等样本提供适宜的环境。该类产品在临床上主要用于人体样本的培养，包括医用二氧化碳培养箱、生化培养箱等产品，为医院常用医疗器械。文章以临床常用的注册数量较多的二氧化碳培养箱为例，探讨此类产品的审评思路。

关 键 词：医用培养设备 二氧化碳培养箱 医疗器械 技术审评

医用培养设备通常由温湿度、气体浓度控制系统、电子显示系统、箱体等组成，模拟了细胞或组织在体内的生产环境，临床上主要用于人体来源样本的培养，主要包括二氧化碳培养箱、恒温培养箱、生化培养箱等，广泛应用于科学研究及临床工作中。其中，二氧化碳培养箱注册量大，临床应用广，是现代化医院必备设备，主要用于病原生物及组织细胞的培养，以及临床工作中肿瘤、心脑血管疾病研究、遗传工程及试管婴儿等众多领域[1]。因此，本研究选取二氧化碳培养箱为主要研究对象，对其注册技术审查相关内容展进行了深入探讨。本文基于行业发展现状、临床使用现状及医疗器械审评现状，依据标准YY/T 1621-2018，归纳总结了其注册技术审查要点。以期为技术审评人员相关产品技术审评、注册申请人对相关产品的注册申报资料的撰写提供一定参考。

1.产品情况概述

1.1 医用培养设备简介

二氧化碳培养箱通常命名为医用二氧化碳培养箱、二氧化碳培养箱等。为临床检验中生物细胞、组织和细菌等人体来源样本培养提供合适的二氧化碳浓度、温度等[2]。

通常分为气套式、水套式两种加热方式[2]。通过温度传感器监测设备工作区域温度，并将检测结果传输给温度控制系统，当工作区域温度低于设定温度时，温度控制系统控制加热丝工作，使得工作区域内温度上升，最终达到设定温度；当工作区域温度高于设定温度时，温度控制系统控制加热丝，使加热丝停止工作，最终趋于设定温度。

二氧化碳传感器负责监测培养箱体内的二氧化碳浓度。系统将测量值与预设的二氧化碳浓度目标值进行比较，根据这一比较结果，自动控制电磁阀的开关状态。通过这种反馈调节机制，确保箱体内的二氧化碳浓度被精确控制在设定值的允许偏差范围内。

1.2 常见结构组成

二氧化碳传感器一般由温度控制系统、气体浓度控制系统、湿度控制系统、电子显示系统及围护结构组成，也可包括内门加热系统、污染物的控制系统以及附件[2]。一般情况下二氧化碳培养箱的温度控制系统可由温度传感器、加热丝、循环风机等组成。由加热方式不同可分为水套式、气套式，气套式通过分布在内腔外壁的加热丝直接对内箱体进行加热，水套式采用加热丝给水套内的水加热。气体浓度控制系统主要控制二氧化碳浓度、氧气浓度（若含有），以营造适宜培养的气体浓度环境。湿度控制可分为主动控制及被动控制，其中，被动控制的湿度来源为盛水盘加热蒸发。电子显示系统主要用于供电并显示设备运行情况、温度、湿度、气体浓度等参数。围护结构（可包括内门加热系统）：通常包括箱体、外门和内门三大部分，主要用于组成培养空间并保温。有内门加热系统可有效防止冷凝水的产生。污染物控制系统：主要包括消毒/ 灭菌或过滤等方法，或增设腔内的循环风扇。

2.主要危险

危险指可能导致伤害的潜在根源。结合产品特点及临床使用情况，该类产品的主要危险主要包括电能、热能、机械、噪声、生物学、化学物质、功能、人为因素、随机信息等[3]。

①电能：电介质强度、机器防护罩故障、不适当的供电电压等可造成的危险，可能导致使用人员触电，设备运行异常，最终影响样本培养。②热能：超温保护失控，温度升高，可能造成烫伤使用人员烫伤或者损坏培养样本。③机械：设备外壳有毛刺、不光滑；设备外壳机械强度和刚度不能适应产品的正常使用；机械稳定性差。导致使用人员划伤、碰伤、挤伤等伤害。④噪声：噪声污染，引起操作使用人员耳鸣等不适。⑤生物学：未按照规定正确的清洁和消毒；有生物危害的物品及其他有毒有害物品在操作时产生危害，盛水器皿及空气过滤器带来的间接污染，可能污染内腔、搁架等。⑥化学物质：未按规定在使用前及使用后正确清洗、消毒或灭菌；使用的清洁剂、消毒剂残留，使用不适当的保温材料；导致污染环境、操作者皮肤过敏及实验失败。⑦功能：箱体密封差；软件错误；标示温度与实际温度不符；故障提示异常。产品达不到预期使用温度，导致培养失败。⑧人为因素：使用人员操作不当；如软件被误操作、箱体门长时间打开。可能导致机器损坏，运行不正常，培养的质量受到影响。⑨随机信息：产品外部和内部标记位置不合适、不牢固、不全面、不正确或模糊不能够清楚易认；说明书缺少必要的警告、提示和详细的使用步骤解说；对日常使用维护缺少详细的规范；说明书中有关检查、维护保养等内容缺失或不确切。缺少设备的使用寿命或终止使用的条件。产品寿命、运行、培养的质量受到影响。

3.技术审查要点

3.1 产品适用的相关标准及主要指标

3.1.1 一般性能

该类产品执行需参考YY/T 1621-2018《医用二氧化碳培养箱》，包括外观及结构、温度显示及控制功能、二氧化碳浓度显示及控制性能、相对湿度控制性能（如适用）、噪声、报警、开门恢复时间、保温性能、防止冷凝水的产生、超温保护等指标[4]。

不符合YY/T 1621-2018 中“1 范围”中描述的产品，如培养温度高于55˚C、带有制冷功能可低于环境温度的、内部容积<100L或>300L的，为保证培养质量，达到适宜培养环境，如温度的控制、二氧化碳浓度控制等条件，建议结合产品特点及临床使用情况参考YY1621-2018制定指标要求。

如该产品含有消毒模块，如紫外线消毒灯，至少需考虑紫外线灯波长、辐照强度等参数，且参数的设定应符合消毒技术规范等文件的要求。

3.1.2 软件及网络安全

软件应按照《医疗器械软件注册审查指导原则（2022 年修订版）》的要求，并结合软件功能应符合说明书及软件描述文档中的功能描述，如软件的功能、使用限制、接口、访问控制、运行环境（若适用）、性能效率（若适用）等要求[5]。

3.1.3 安全性能

此类产品的申报要符合安全性能的要求，安全性能主要包括电气安全、电磁兼容两部分，涉及的标准包括GB4793.1-2007、GB 4793.6-2008 及GB/T 18268.1-2010。

3.2 研究要求

3.2.1 性能研究要求

①产品整机的性能。性能指标的确定应结合产品设计及结构特点、临床实际使用情况，采用产品相关的现行国家及行业标准，如YY/T 1621-2018、GB 4793.1-2007、GB 4793.6-2008 及GB/T 18268.1-2010。②主要对产品宣称的性能指标、主要功能、使用条件等方面进行考虑和验证，包括空气过滤器的更换周期，二氧化碳传感器校准方式、建议校准周期以及消毒/ 灭菌功能（如适用）的研究[2,6]。消毒/ 灭菌研究资料应明确消毒/ 灭菌的确定依据及推荐的参数，如紫外消毒、干热灭菌、湿热消毒等，并提供消毒/ 灭菌效果验证资料。③具有相对湿度控制功能的二氧化碳培养箱，需提供规定限制值，并证明运行稳定后可达到该要求。

3.2.2 产品有效期和包装研究

由于过期的二氧化碳培养箱可能会出现产品性能降低，不能保证培养质量。制定产品有效期可提高使用的安全性及有效性。建议参照《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》中的适当方法，对产品有效期进行研究验证[7]。

产品需开展环境试验研究和模拟运输试验研究，建议环境试验参照GB/T 14710-2009 开展，包装应明确内包装、外包装形式，适宜的运输符合运输和贮存条件，并验证在此条件产品本身及产品包装的完好程度。

3.2.3 消毒/灭菌工艺研究

该类产品主要为使用者消毒/ 灭菌，部分产品自身也具有消毒/ 灭菌功能，如紫外线灯照射等。消毒/ 灭菌的方法及参数的制定需结合产品的特点、使用方式及材料特性等因素。除消毒/ 灭菌效果验证资料外，还需提供方法确定的依据，产品选用的材料可耐受对消毒/ 灭菌方法的支持性资料。

3.2.4 医用二氧化碳培养箱软件研究

按照《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》提供验证资料，建议该类产品软件安全级别为中等级别[5]。

若产品具备电子数据交换、远程访问与控制、用户访问三种功能当中一种及以上功能的，应按照《医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022 年修订版）》提交网络安全研究资料[8]。

3.3 注册单元划分的原则和实例

注册单元划分依据一般考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围等因素[9]。

如：从结构组成方面分析来说，水套式及气套式医用二氧化碳培养箱差异较大，建议划分为不同注册单元。容积差异巨大，如<100L或>300L，可能导致适用范围（即临床使用不同）、产品结构（如箱体元器件布局）、性能指标（如温度控制、浓度控制测试点）等的较大差异，建议划分为不同注册单元。

3.4 注册检验典型型号产品的选择

同一注册单元内注册检验典型产品的选择应充分考虑控制方式及原理、产品功能、结构组成及产品其他风险等方面的差异，注册检验典型产品应是同一注册单元内能够代表其他产品安全性和有效性的产品[9]。

当典型型号主要安全指标、性能指标能不全部涵盖时注册单元内各型号时还应选择其他型号的安全指标及性能指标差异部分进行检验。

二氧化碳培养箱的典型型号产品的选择需重点考虑以下几个方面：容积，消毒/ 灭菌的方式（消毒/ 灭菌方式的不同可能会造成产品结构、原材料的不同），关键元器件（如二氧化碳传感器类型）等。

3.5 产品说明书和标签要求

说明书、标签除应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6 号）、YY/T 1621-2018和相应国家标准、行业标准等的要求外，还应关注以下内容[2,4,10]。

①产品基本信息：包括适用范围、关键性能指标、软件信息（如软件版本号等）、加热方式等。②对于产品使用方法、维护保养：使用时不可超出产品适用范围、如产品所适用的水、盛水器皿及过滤器的提示说明、二氧化碳传感器的校准时间及校准方法、清洁、消毒/ 灭菌方式以及能达到的效果（如有）、常见故障及排除方法。③安全性、提示性内容：高温和低温的潜在风险及安全措施、气套式及水套式加热方式的注意事项、电磁兼容所有关内容（如类别、预期场所等）、耗材（如空气过滤器或滤膜）更换提示、提示使用者需对培养效果进行验证、需有缺水报警或加水提示（如适用）、产品有效期提示等。

3.6 产品不良事件历史记录

产品不良事件历史记录可包括：箱内消毒灯管损坏；二氧化碳传感器测量偏移故障；箱门密封性不好、密封条老化；漏气；控温器故障；显示器故障等。

4.讨论

容积<100L或>300L的二氧化碳培养箱，鉴于其实际用途，需保持箱体内气体浓度、温度等样本培养的基本性能，其产品技术要求的制定可参考YY/T1621-2016，并作详细说明，测试方式也可作一定调整，如适当增加或缩减温度测试点。>55˚C或<25˚C在临床上很少用到，培养人体来源样本一般为37˚C，超出此范围的温度的要求建议参照YY/T1621-2016。

此外，容积<100L或>300L的二氧化碳培养箱，如果涉及产品设计、临床使用的较大差异，建议划分为不同注册单元。

根据产品的特点可分为被动加湿及主动加湿。采用被动加湿，二氧化碳培养箱可内置水盘或盛水装置，通过水加热产生水蒸气，箱体内湿度达到90%以上。主动是指采用内置加湿系统，通常包括蒸汽发生器、喷雾器等，控制箱体内的湿度达到要求。

YY 1621-2018未对湿度的具体数值作出要求，仅要求不得低于制造商自己定义的最低限值，并规定了测试方法。临床使用时，湿度是必须的，一般人体来源样本建议培养环境的湿度为90%以上。

主动加湿与被动加湿的产品相比，结构差异非常大，市场上的主流产品为被动加湿，其湿度主要与箱体内的水盘的水量有关，为用户操作的过程，可通过设计加水量满足要求。主动加湿类产品建议由制造商规定运行稳定后的限值，并建议有缺水提示功能，并在说明书中提示。

二氧化碳培养箱的常见消毒、灭菌方式包括：湿热消毒、干热灭菌、紫外消毒等[2]。紫外消毒一般是对腔体内空间的消毒，建议在产品技术要求中考虑制定紫外设备基本参数，如波长、辐照强度等，且应符合消毒的基本要求；湿热消毒、干热灭菌应考虑制定灭菌的参数及并进行效果验证。但是一般仅对腔体内部进行消毒灭菌，不建议对腔体内的样本或物品进行消毒灭菌。过氧化氢消毒也为腔内空间消毒，除主要参数及消毒效果验证外，还应着重考虑对腔体内壁及腔体内设备的影响，并明确过氧化氢的分解方法。

培养箱正常使用时应该定期进行培养室内的清洁，一般建议用75%的酒精进行彻底地擦拭后，再进行紫外灭菌或高温灭菌。对于紫外线灯灭菌，紫外线灯可外置或另配，在需要时放入腔体内消毒，用后取出，可避免误操作开启紫外线灯对培养物的伤害。也可内装紫外线灯，则注意需密封，且需布置在风道内，防止误开启对培养物的伤害。

一般而言，由于产品特性，干热灭菌的一般为气套式二氧化碳培养箱采用，而水套式二氧化碳灭菌器可采用湿热消毒、紫外消毒等方式。

验证二氧化碳培养箱的寿命时需要整机与关键元器件验证。其中关键元器件易损坏的为二氧化碳传感器，容易精度下降从而影响产品性能，热导式受湿度影响变化大。常见的二氧化碳传感器通常包括热导传感器、红外传感器或超声传感器。

三气培养箱是指可以通入二氧化碳、氧气、氮气三种气体并进行控制，从而对样本进行培养，氧气浓度探头一般分为燃料电池传感器及氧化锆传感器。从临床的适用范围及产品设计上来说，都是在二氧化碳培养箱的基础上增加了新的气体通道及监测机制，建议执行YY/T 1621-2018，并在此基础上增加氧气及氮气的相关要求。

5.小结

二氧化碳培养箱是对进行体外培养的一种设备，是常规医院、广大实验室临床使用、教学科研必备仪器，主要功能为适宜细胞或组织培养提供稳定温度及的二氧化碳体积分数，从而在箱体内模拟形成一个类似细胞或组织在生物体内（人体内）的生长环境，如恒定的酸碱度（pH 7.2~7.4）、稳定的温度（37˚C）、较高的相对湿度（95%）、稳定的二氧化碳水平（5%）[11]。医用培养设备尤其是二氧化碳培养箱应用广泛，设备的可靠性对于细胞、组织等的培养起着至关重要的作用。本研究在结合大量市场同类产品调研及对行业标准的研究的基础上，提出了此类产品的审评要点。二氧化碳培养箱为典型的培养箱类产品，其他培养箱类产品，生化培养箱可借鉴此类审评思路。