摘  要

药物与食物同服可能对药物的吸收和系统暴露产生影响，进而引起药物在治疗疾病时的安全性和有效性发生改变。食物影响研究在药物研发中非常重要，食物通过对药物作用机制和机体生理环境等的作用对药物的安全性和有效性产生显著影响，包括对药物研发过程、上市后药物临床应用及患者的依从性。不同的膳食结构也可能导致食物对药物影响的程度发生变化。本文就口服给药的药物制剂，结合经典的药物研发案例，根据相关法规和指导原则等，从药物研发案例中食物影响研究思路出发，分析食物影响研究在药物研发过程中的重要作用，阐明药物临床药理食物影响特性，明确实际用法用量，为药物研发中食物影响研究设计等提供参考。

药物与食物同服可能影响药物的吸收和系统暴露，引起药物的安全性和有效性发生改变。药品研发中需要开展良好和规范的食物影响研究，以探究药物是否能与食物同服，以及何时/如何与食物同服。其中膳食类型、药物和食物服用间隔、疾病状态、药物制剂等均是食物影响研究中需要重点关注的问题。

药物的食物影响涉及多种生理机制，包括胃pH值的升高、可溶性（如胆汁盐）和脂质消化产物浓度的增加、内脏血流量的增加、胃肠道细胞色素P450 （CYP）酶抑制（如西柚汁），抑制肠道药物转运蛋白，延缓胃排空等。2010年1月以来，经欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）许可的药物中，约有40%的药品有显著的食物影响效应，并在说明书中增加了受食物影响的药物服用方法。2019年，FDA发布了《Guidance for Industry：Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs－Clinical Pharmacology Considerations》，2022年，药品审评中心（CDE）发布了《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则，均对新药研发中食物影响研究提出了科学建议和行业指导。

本文基于案例分析，联系药物最终用法用量，通过探讨口服化学药物在研发过程中食物影响研究的开展情况，为新药研发过程中食物影响研究提供一些建议和研发考虑。

1、 服药与进食条件分类

对于药物吸收受食物影响或药物对胃肠有刺激的药品，药品说明书中通常会明确空腹、餐后或随食物同服等特殊的药物服用要求。通常食物入胃后5 min左右开始胃排空，排空速度与食物的物理性状及化学组成有关。三大营养物质中糖类食物排空最快，蛋白质次之，脂肪最慢。混合食物需要4~6 h完全排空。在药物研发过程中研究食物对药物的影响是口服药物需要关注的重要研究项目，根据目标适应证人群的特点，药物的药理作用，消化系统的特点，如研究高脂餐、低脂餐等餐食条件对药物吸收等进而制定科学合理最佳的用法。

空腹服用一般是指绝对空腹，即研究给药前夜至少空腹10 h，且除服药必需的饮水量外，服药前1 h至服药后1 h内禁止饮水。服药后4 h内不允许摄入任何食物。随着药物研发进展，出现了一种相对于绝对空腹的概念，即改良空腹，改良空腹一般是指给药前至少空腹10 h，在给药前2 h开始进食一份标准餐（或高脂餐），30 min内用餐完毕，从开始进餐计时第2小时根据方案规定用水送服相应研究药物。目前在相关指导原则中未见改良空腹概念的定义，主要是根据某些药物研发过程中实际药物服用方法进行总结描述。

餐后服用一般是指研究给药前夜至少空腹10 h后，受试者于研究当日给药前30 min开始食用推荐的餐食，并在30 min内用餐完毕，开始进餐后30 min时采用试验规定水量送服试验药物。服药前1 h至服药后1 h内禁止饮水。服药后4 h内不允许摄入任何食物。餐后试验涉及进食餐食的热量值，一般认为高热量高脂肪食物对胃肠道的生理学影响最为明显，高脂餐的热量要求一般为800~1 000 kCal，而低脂餐一般认为是400~500 kCal，在《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》中有比较明确的建议。

另外，对于一些特殊的口服制剂，如分散片、口含片、口溶膜等，应根据具体药物的研发类型、相关指导原则和具体用法设计相对应的服药方式。本文主要探讨一般口服制剂食物影响研究，特殊的口服制剂不予讨论。

2、 药物研发过程中的食物影响研究案例

口服药物在临床研发过程中应尽早评估食物影响，旨在尽早比较餐后（饱腹状态）与空腹状态下服用药物制剂后食物对药物吸收速率和程度的影响，为后续临床研究确定给药方案提供依据，另外改良型新药，需要根据改良情况，结合药物活性物质本身特点综合判断食物影响研究的必要性及研究时机。一般情况下，食物影响研究结果的解读以及最终能否批准与食物同服的用法，需结合是否进食条件下药物暴露情况的差异及其临床意义进行综合判断。食物影响研究需要明确在药品说明书中用法用量的科学指导描述，例如：食物与药物服用的时间间隔，膳食类型情况，疾病特殊状态，药物制剂的特殊服用方式，涉及特殊人群时的考量等。

2.1 达可替尼片

达可替尼片是一种口服、选择性、腺苷三磷酸（ATP）竞争性、不可逆性人表皮生长因子受体家族受体酪氨酸激酶抑制药，最早于2018年9月首次在FDA注册上市，于2019年5月获批进口中国，其上市时进行了患者的小规模食物影响研究，评估在患者中高脂肪、高热量早餐对达可替尼片吸收的影响，并独立进行了一项在健康受试者中考察食物效应的研究，发现健康受试者进食高脂肪、高热量餐30 min后用药，达可替尼暴露量有增加，AUCinf和Cmax分别增加14.2%和24%。后结合关键临床研究等一系列评估最终认为本品随高脂肪、高热量膳食同服时，对达可替尼药代动力学（PK）的影响不具有临床意义。故达可替尼片最终批准的用法用量中明确本品可与食物同服，也可不与食物同服。

2.2 醋酸阿比特龙片

醋酸阿比特龙片（商品名：ZYTIGA）于2011年4月获美国FDA批准上市，于2015年5月批准进口国内。醋酸阿比特龙片在上市前进行了一项高脂餐、低脂餐及空腹六序列、三周期交叉食物影响研究，结果证实阿比特龙片与食物同服时，阿比特龙全身暴露量升高：与低脂餐（7%脂肪，300 kCal）同服时，阿比特龙Cmax和AUC0-∞分别增加至7倍和5倍左右；与高脂餐（57%脂肪，825 kCal）同时服用时，分别增加至17倍和10倍左右。鉴于食物的多样性和可变性，其与食物同时服用可能会导致暴露量升高且易变。故最终批准的醋酸阿比特龙片明确每日空腹、单次服用，须在餐后至少2 h服用，且在服用本品后至少1 h内不得进食。

制剂变更有时可改善食物对药物的影响。2018年，FDA按照FDA505 （b）（2）批准了醋酸阿比特龙改良制剂YONSA上市，根据FDA公开的审评报告显示其共开展了5项临床试验，其中4项为PK研究，包括空腹条件下的PK、剂量探索、PK比对研究，联合用药研究和食物（高脂餐）影响研究，一项为Ⅱ期药效学（PD）研究（改良空腹条件下）。经研究评估，改良制剂最终批准的用法用量为500 mg （每片250 mg），每日1次，空腹或餐后口服。支持该用法的关键依据在于，FDA认为两制剂的处方差异不会导致阿比特龙在分布、代谢和排泄方面的PK差异，YONSA 500 mg在不论是否进食的情况下，阿比特龙的暴露量均处于ZYTIGA 1 000 mg的隔夜空腹和改良空腹条件下的阿比特龙暴露量范围内（根据ZYTIGA说明书，隔夜空腹和改良空腹条件均为其可接受的临床用法），且在改良空腹条件下，YONSA 500 mg每日1次和ZYTIGA 1 000 mg每日1次抑制睾酮水平相似。

2.3 二十碳五烯酸乙酯软胶囊

二十碳五烯酸乙酯软胶囊原研于2023年5月批准进口至国内，在此之前申报的品种均为按3类申报上市申请。本品在控制饮食的基础上，用于降低重度高三酰甘油血症（≥500 mg·dL-1）成年患者的三酰甘油水平。本品原研未进行食物影响研究，而是在研发过程中所有临床研究中均采用与饭餐同食服或餐后服用，这与用法用量中描述需与食物同服及本品适应证存在相关性。另外，根据仿制药生物等效性研究空腹及餐后试验有限的数据显示，高脂餐后可以显著增加本品人血浆中活性成分总二十碳五烯酸的药物浓度。

2.4 恩替卡韦片

恩替卡韦片由美国Bristol-Myers Squibb（BMS）公司研制开发，于2005年3月首先在美国上市，规格为0.5 mg和1 mg，商品名为Baraclude，随后在欧洲、日本等全球多个国家和地区上市。适应证：适用于病毒复制活跃，血清谷丙转氨酶（GPT）持续升高或肝组织学显示有活动性病变的慢性成年乙型病毒性肝炎患者的治疗。也适用于治疗2岁至<18岁慢性乙型病毒性肝炎病毒感染代偿性肝病的核苷初治儿童患者，有病毒复制活跃和血清GPT水平持续升高的证据或中度至重度炎症和/或纤维化的组织学证据。本品于2005年获准进口我国。FDA公开审评报告显示在一项空腹、高脂、低脂试验中证实进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5 mg本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的0.75 h变为1.0～1.5 h），Cmax降低44%～46%，AUC降低18%～20%。因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少2 h）。故仿制药研发同样建议进行空腹人体生物等效性研究。

2.5 甲苯磺酸索拉非尼片

索拉非尼是德国拜耳公司研制的一种多激酶抑制药，具有广谱的抗肿瘤活性，可通过抑制血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。FDA于2005年12月批准上市，于2006年9月获准在中国注册进口。适应证为治疗不能手术的晚期肾细胞癌。治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。治疗局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌。FDA公开审评报告显示，申报时进行可空腹、中度脂肪饮食和高脂餐的食物影响研究证实索拉非尼口服后约3 h达到最高血药浓度，中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似，高脂饮食时，索拉非尼的生物利用度较禁食状态时降低29%。本品最终建议空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

2.6 马来酸阿法替尼片

阿法替尼是勃林格殷格翰公司研制开发的不可逆小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药，通过共价键与表皮生长因子受体、人类表皮生长因子受体2和类表皮生长因子受体4的酪氨酸激酶受体竞争性结合ATP，从而抑制表皮生长因子受体、人类表皮生长因子受体2和类表皮生长因子受体4信号通路而发挥抗肿瘤作用。于2013年7月首先获美国FDA批准上市，2017年2月原研进口我国，适应证：①具有表皮生长因子受体基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制药治疗；②含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌。本品的推荐剂量为40 mg，每日1次，本品不应与食物同服。在进食后至少3 h或进食前至少1 h服用本品。FDA公开审评报告显示，阿法替尼进行了食物影响研究，发现高脂餐时给药与空腹状态给药相比，阿法替尼的全身暴露量减少50%（Cmax）和39%（AUC0-∞）。基于来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，在服用阿法替尼前3 h内或之后1 h内进餐时，观察到AUCτ，ss平均降低26%。因此，在服用本品之前至少3 h内并且之后至少1 h内不应进食。目前针对马来酸阿法替尼片国内已公布仿制药的生物等效性指导原则，建议进行空腹人体生物等效性研究。

2.7 盐酸厄洛替尼片

盐酸厄洛替尼是第1代选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药，化学结构属于喹唑啉胺类化合物。厄洛替尼通过ATP竞争性与表皮生长因子受体胞内酪氨酸激酶结合从而抑制其活性，抑制肿瘤生长、转移和血管生成，促进肿瘤细胞凋亡。2004年11月，盐酸厄洛替尼片在FDA申请上市，2007年3月进口我国，适应证：厄洛替尼单药适用于表皮生长因子受体基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少1次化疗进展后的二线及以上治疗。厄洛替尼口服150 mg剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为60%，用药后4 h达到血浆峰浓度。食物可显著提高生物利用度，达到几乎100%。根据FDA公开的审评报告，原研在健康受试者中进行的2项研究中发现药物与食物同服可以显著地增高厄洛替尼的AUC和Cmax。原研根据已进行的食物影响和关键临床研究等最终明确厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为每日150 mg，至少在饭前1 h或饭后2 h服用，必要时进行剂量调整。

3、 食物影响研究其他问题

3.1 特殊饮食

有研究证明，葡萄柚汁因其含有黄酮类、呋喃香豆素类及其他许多化学成分，对肠道转运蛋白及肠黏膜上皮细胞的代谢酶存在抑制作用，进而与多种药物发生不同程度相互作用。例如，葡萄柚果汁可使苯二氮类药（咪达唑仑、三唑仑）、钙离子拮抗药和抗组胺药特非那丁的吸收总量增加3~6倍。新药研发过程中，是否进行有关如葡萄柚汁类特殊饮食相关的食物影响研究，需要结合药物药理作用，在体内的吸收机制，临床用药习惯，潜在PK影响等进行综合判断。

3.2 药物的特殊用法

针对特殊适应证人群，药物开发时应考虑到患者的依从性，在药品研发中应对一些特殊的用法用量进行研究，原研药物在实际研发过程中可能需进行额外的体内相对生物利用度研究，对于仿制药的批准通常也会考虑这些特殊用法，例如奥美拉唑肠溶胶囊，在进行仿制药生物等效性研究时，一般建议进行空腹、餐后和苹果酱撒拌的生物等效性研究。

3.3 食物影响研究方式 

在新药研发过程中，食物影响研究的试验方式可以根据药物特点，研究计划等科学设计多种方式，例如独立研究，即新药研发早期独立进行的食物影响研究，或仿制药研究独立进行的餐后生物等效性研究；嵌套研究，指在主要的临床研究中嵌套食物影响研究，以评估食物在健康或者患者人群中的作用；队列研究，指在临床研究早期的初始剂量递增阶段（一般指的是首次人体研究）获得一定研究数据之后（剂量递增研究尚在进行中），或紧随剂量递增研究之后进行的具有特定队列研究目的的临床研究。

模型模拟的方法也逐渐在食物影响研究中得到应用。生理药代动力学（PBPK）模型通过整合生理特征、群体特征、药物活性成分以及制剂特征等进行建模，从机制角度描述药物的PK行为，并支持PD的预测。

4、 讨论

药物-食物相互作用可能影响药物的吸收和系统暴露，进而影响药物的安全性和有效性。科学、合理开展良好和规范的食物影响研究，评估食物对药物生物利用度的影响，可以确定与食物相关的最佳用药方案、保障临床用药的安全性和有效性。除药物研发过程中科学评估食物效应外，实际临床用药中，还要从科学角度评估食物对药物疗效和安全性的影响，例如：空腹服用非甾体抗炎药可能会对胃肠道造成刺激，引起腹痛、恶心等不适症状，建议患者在饭后服用；饭前服用糖尿病治疗糖尿病的药物效果更好。

本文主要基于案例对口服药物研发过程中食物影响研究进行了初步探讨，阐述食物介导的生物利用度影响可能在药物开发、监管和临床用药环境中的影响。在口服药物研发过程中，需要考虑食物对药物的影响，而食物影响研究除根据已发布的《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》进行考量，还应参考已发布的《创新药临床药理学研究技术指导原则》《化学药改良型新药临床药理学研究技术指导原则（试行）》《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等要求，根据《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》及相关药物生物等效性研究指导原则进行具体的研究设计。