目的：通过对药品检查合作计划（PIC/S）GMP草药药品生产附录进行对比研究，查找我国中药生产相关法规的优势及不足，为顺利加入PIC/S提供理论依据。方法：对我国GMP中药饮片、中药制剂附录及相关法规与PIC/S GMP草药药品生产附录的内容进行全面对比，并就一些优势和差异问题进行分析讨论。结果：我国GMP中药饮片、中药制剂附录及相关法规与PIC/S GMP草药药品生产附录在各个方面要求基本一致，且我国中药监管法规在厂房与设施设备、人员、确认与验证、生产管理、质量控制等方面的要求较PIC/S GMP草药药品生产附录更全面、更具体。结论：我国中药生产相关法规具备良好基础，已满足PIC/S GMP草药药品生产附录的要求，后续应坚定信心，明确方向，进一步完善我国中药生产相关法规要求。

引  言

我国是世界最大的原料药生产国与出口国，也是世界第二大药品与医疗器械消费市场[1]，在全球药品供应和销售体系中占据着举足轻重的地位。不过长期以来，我国的中药饮片和中药制剂难以被国际主流市场认可，制约了我国中医药产业发展[2]。2021年国家药品监督管理局（以下称国家药监局）正式启动药品检查合作计划（PharmaceuticalInspection Co-operation Scheme，PIC/S）预加入申请工作。加入PIC/S是我国药品检查与国际接轨的重要路径及实现国际互认的重要基础[3]，有利于我国加快完善药品检查体系，提升检查能力，而检查结果的互认有利于打开国际市场，有效提升我国中药市场国际竞争力[4-5]。2013年1月1日，PIC/S修订了《PIC/S药品生产质量管理规范附录7：草药药品的生产》（以下简称PIC/S GMP附录7），对草药药品的生产和质量管理进行了规定。我国药品监督管理部门近年来也陆续发布了《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称GMP）正文及其配套文件中药制剂附录、中药饮片附录，《中药材生产质量管理规范》《中药材GAP检查指南》等法规文件，为我国中药生产监管提供了法规依据。本文从多个维度将PIC/S GMP附录7全部条款逐条与我国GMP正文、中药制剂附录、中药饮片附录、2020年版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）及我国已颁布实施的药品注册、监管等相关法规进行对比分析，旨在全面、细致、深入地剖析两者的异同，为完善我国中药生产相关法规提出参考意见。

1、PIC/S GMP附录7框架及内容概述

PIC/S GMP附录7的适用范围包含药用植物（Medicinal Plants）、草药药材（HerbalSubstance）及草药提取物（Herbal Preparation）[6]，全文分为原则和正文两部分，正文分为3个章节，分别为厂房、文件、质量控制，共计16条条款[7]，对草药药品的种植要求、储存区域、厂房设备、文件管理等内容进行了规定。

2、我国关于草药药品的GMP法规体系

2.1我国中药相关法规体系

我国中药GMP检查法律法规层面的主要依据为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，包括正文和14个附录，其中GMP正文、中药制剂附录及中药饮片附录，对中药材、中药饮片、中药制剂及中药提取物的生产管理、质量保障、人员培训、确认与验证等内容进行了详细规定，中药材及饮片的质量控制要求体现在《中国药典》中。2022年3月17日，国家药监局、中华人民共和国农业农村部、国家林业和草原局、国家中医药管理局联合颁布新版《中药材生产质量管理规范》（以下简称GAP）[8]，为中药材种植过程中的基地选址、种子种苗种植、采收与产地加工等提出了技术要求，并且为现阶段监管机构开展GAP现场检查提供了重要参考依据。

2.2我国GMP中药制剂附录及中药饮片附录内容

中药制剂附录是我国GMP的配套文件，是规定中药材前处理、中药提取和中药制剂生产、质量控制、储存、发放、运输等方面内容的最主要文件。全文共分为十章，分别为范围、原则、机构与人员、厂房设施、物料、文件管理、生产管理、质量管理、委托生产、术语，共四十四项条款，是对中药制剂生产管理的全方位、全过程、全要素规范性文件。中药饮片附录也是我国GMP的配套文件，全文共分十一章，分别为范围、原则、人员、厂房设施、设备、物料和产品、文件管理、生产管理、质量管理、确认与验证、术语，共五十六项条款，是规定中药饮片的生产管理和质量控制全过程的最主要文件。

3、对比分析

3.1法规框架与结构

PIC/S GMP附录7与我国GMP中药制剂附录、中药饮片附录的整体对比情况见表1。由于《中国药典》中涉及的情况多为质量控制相关内容，因此未在表1中进行对比。

表1 PIC/S GMP 附录7与我国GMP中药制剂附录、中药饮片附录整体对比情况汇总表

3.2适用范围及原则对比

PIC/S GMP附录7与我国GMP中药饮片及中药制剂附录规定的范围并不完全相同，PIC/S GMP附录7适用于药用植物、草药药材或草药提取物，我国GMP中药饮片及中药制剂附录中规定的中药包括植物类中药、动物类中药和矿物类中药。同时PIC/SGMP附录7中提到的草药药品不包含中药饮片，也没有炮制概念，而我国GMP专门制定中药饮片附录对中药饮片生产管理和质量控制的全过程进行了详细的规定，因此我国GMP与PIC/S GMP附录7相比较而言，更具有中国特色。

3.3人员要求

PIC/S GMP附录7和我国GMP附录均提到了对质量控制人员的要求。PIC/S中指出质量控制人员应具备相应的专业知识和经验以满足鉴别试验、识别掺假等情况的需要，我国GMP附录中对质量控制人员的资质能力的要求更为详细，如学历、工作经验、工作能力。除此以外，我国GMP附录还对企业生产管理负责人、质量管理负责人、质量授权人、企业负责人员、从事中药材炮制人员、中药材采购和验收人员、养护和仓储保管人员的资质及能力进行了详细的规定，便于企业据此对相关人员进行考核，以判断其是否能够承担相应的工作。

3.4厂房与设施设备要求

PIC/S GMP附录7和我国GMP附录均要求中药材应根据性质在不同的区域储存，安装防止昆虫或动物进入的装置，防止混淆、污染和交叉污染，储存区域应当定期通风，保持清洁，提供适当的储存条件并进行监控，生产操作过程中控制产尘，以便于清洁和避免交叉污染。在此基础上，我国GMP附录对特殊中药材的生产厂房和设施、设备有更加明确的要求，如对毒性中药材的存储、使用、生产进行了详细规定，特别要求毒性中药材加工炮制需要使用专用设施设备，与其他生产区严格分开。规定直接口服饮片的生产要按D级洁净级别管理并采取微生物监控措施。

3.5生产管理要求

PIC/S GMP附录7关于生产管理的内容较少，我国GMP附录对生产环节、确认与验证和物料管理等方面的规定较为具体。在生产环节方面要求中药材的洗涤、浸润、提取用水需满足饮用水标准，中药注射剂的提取用水需满足纯化水标准；明确了提取溶剂回收的具体要求，同时对中药饮片的生产日期和批次做了规定。在确认与验证方面详细规定了确认与验证的具体要求，如验证文件、工艺验证、关键设备确认和再验证等；针对中药材的炮制方法分为两种情况，净制、切制可按剂型进行工艺验证，其他炮制方法应根据制法要求按照品种进行工艺验证，且关键工艺参数应在工艺验证中体现。物料管理方面强调了特殊中药材的特殊标识，例如毒性中药材在外包装上应有明显的标志；明确了包装材料的法规标准，例如要求直接接触中药饮片的包装材料应至少符合食品包装材料标准；制定了中药材、中药饮片的复验期；明确进口药材要符合相关规定。

3.6文件管理要求

PIC/S GMP附录7和我国GMP附录均要求对起始物料的质量标准和工艺规程进行详细说明，要求草药药品制造商使用按照GMP生产和上市许可资料中规定的草药作为起始物料，且文件资料应包括植物的学名、来源情况、使用部位、适当的鉴别等；工艺规程部分规定去除异物的方法和中药提取物生产用溶剂、浸提时间和温度等应进行描述。我国GMP附录除以上要求外，具体规定了中药材和中药饮片质量管理文件的要求，如工艺规程、检验标准操作规程和批生产记录等文件。

3.7质量控制要求

PIC/S GMP附录7中对药用植物（MedicinalPlants）、草药药材（Herbal Substance）及草药提取物（Herbal Preparation）的部分检验项目进行了规定。相较于PIC/S GMP附录7，《中国药典》对我国中药材、中药饮片及中药制剂的具体检验项目进行了明确的规定，如水分、含量、农药残留、微生物限度、黄曲霉毒素、重金属、炽灼残渣等项目，对特殊的检验项目，如农药残留、黄曲霉毒素等有专门的指导原则来指导该项目的检验。同时《中国药典》对容易掺假/取代的药品定期制定补充检验方法，鉴别现有方法不能及时检验发现的掺假/取代的中药材、饮片及制剂。《中国药典》还规定了植物的学名（属、种、亚种/品种），规定了植物来源情况（原产国或地区及栽培、收获时间、采集程序等）及使用植物的部位。此外，《中国药典》针对中药材及中药饮片如何取样进行了更为细致的规定。《中药新药质量研究技术指导原则（试行）》[9]中也对中药材、中药饮片外源性污染物的检验进行了相关规定。

3.8其他要求

3.8.1 质量管理

我国GMP附录在对中药材、中药饮片质量管理方面相对PIC/S GMP附录7有更详细的要求，如中药材、中药饮片的留样方面规定留样量至少能满足鉴别的需要，中药饮片留样量至少应为两倍检验量，中药饮片留样时间至少为放行后一年，用于中药注射剂的中药材或中药饮片的留样，应当保存至使用该批中药材或中药饮片生产的最后一批制剂产品放行后一年。

3.8.2 委托生产

为加强中药委托生产，我国于2014年颁布了《药品委托生产监督管理规定》[10]、2023年10月13日发布了《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》[11]，明确规定了药品委托生产审批和监督管理的具体要求[5]。我国GMP附录对中药材前处理和中药提取的委托生产也有更为详细的要求，如规定委托生产使用的中药材和中药饮片来源应当由委托方负责，委托方应当制定委托生产产品交接的检验内控标准，委托生产的产品放行时，应当查阅中药材和中药饮片的检测报告书，确认中药材和中药饮片的质量，同时对中药提取的委托生产合同内容做了明确规定。PIC/SGMP附录7则未对上述内容进行规定。

3.8.3 中药材种植方面

PIC/S GMP附录7中的部分条款涉及中药材种植方面的一些相关要求，例如“制造商应酌情确认草药物质/制剂的供应商符合《药用植物种植和采集质量管理规范》（《Good Agricultural and CollectionPractices 》）（以下简称 GACP 指南）[12]的要求，如果不符合，则需根据质量风险管理（QRM）使用相关扩展措施”等。虽然我国GMP未对中药种植方面进行规定，但是我国于2022年3月14日发布了GAP，以统一规划生产基地，统一管理种子种苗或其他繁育材料，统一种植或者养殖技术，统一化肥、农药等投入品管理，统一采收与加工技术要求，统一包装与贮存要求的“六统一”为核心，对中药材生产的关键环节进行详细的规定[13]。

值得一提的是，PIC/S GMP附录7中提到的GACP为2003年世界卫生组织颁布的指南，旨在制定统一的全球标准，提高植物药质量及安全性。相较于PIC/S GMP附录7以及GACP指南对于草药药品种植过程的规定，我国新颁布的GAP指南对中药材种植过程的质量管理、人员、设施设备、基地选址、种植与养殖、采收与产地加工、包装与放行等质量管理等各方面进行了详细规定。同时2023年6月12日，国家药监局综合司印发“《中药材生产质量管理规范》监督实施示范建设方案的通知”[14]，选择4个省份作为试点，督促重点中药生产企业在GAP体系下建立中药材GAP相关专业机构和人员团队，结合中药材供应商审核，将质量控制体系主动延伸到中药材产地。2023年6月29日，国家药监局食品药品审核查验中心发布《中药材GAP实施技术指导原则》及《中药材GAP检查指南》[15]，对中药材GAP检查的方法和检查内容进行了明确规定。

3.8.4 药品安全性控制

PIC/S GMP附录7规定对储存区域应当安装防止微生物、动物、昆虫进入的装置，以防止污染、发酵、霉变；在操作过程中应控制产尘，以便于清洁和避免交叉污染；对可能的农药污染，酌情测定真菌、微生物污染、有毒金属、可能的污染物和掺杂物。而我国GMP的药品安全性控制要求除以上外，还规定中药提取用溶剂不得对产品造成交叉污染，并且应当在质量标准中增加残留溶剂限度等。此外，《中国药典》和《中药新药质量研究技术指导原则（试行）》则指出了外源性污染物的具体类型，应该分析其在中间体中的保留情况，而且采取必要的检查方法。总体而言，在药品安全性控制方面，两者均以确保中药材的质量为目标，从而最终提高中药制剂的安全性及有效性。

4、对我国中药监管及GMP检查的启示

通过对PIC/S GMP附录7与我国现行中药监管法规对比分析可以看出，PIC/S GMP附录7与我国的现行中药监管法规基本原则是一致的，都体现了从中药材种植、加工、提取、制剂的全链条监管理念，我国现行中药监管法规对中药材的种植、中药饮片、中药提取物及中药制剂的生产要求完全可以对标PIC/S GMP附录7标准，且我国对于中药材及中药饮片的使用和监管具有传统优势，已经建立了完备的中药监管体系，这为推进我国与国际药品GMP检查结果的互认提供了前提。

由于我国符合GAP规范的中药材种类、产量较少，种植成本高，市场需求较少等原因，目前符合GAP的中药材种植在我国尚未普及。我国在GAP延伸检查方面，还处于起步阶段，检查方法及检查员队伍的建设均需进一步完善，我国现行中药监管法规也未能体现GMP和GAP检查的关联性，但随着中医药产业的不断发展和市场需求的增加，中药材GAP种植有望在未来得到更广泛的推广和应用，未来须进一步探索GMP与GAP联合检查的新思路。

近年来，随着制药行业和技术的迅速发展，我国不断完善药品监管法规体系，促进了药品生产的科学化、规范化、标准化，为我国通过PIC/S申请打下了良好基础，有利于坚定信心，明确方向。我国加入PIC/S，检查标准趋同是必要条件，这提示我们在不断规范检查、提升检查水平的同时，也要做好法规资料的整理、监管法规的落实、制药企业GMP合规评估、检查员队伍建设、检查机构质量体系建设等工作[16-18]。

参考文献

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本文作者吴晶、王晗、孙文、李娜、杨希凡、王琳，吉林省药品审核查验中心，来源于中国药事，仅供交流学习。