内容提要：医疗器械行业迅速发展，监管要求日渐严格，对医疗器械的临床试验的要求不断提高。文章针对医疗器械临床试验方案要点，从研究设计、患者及人群、对照组、评价指标、统计分析、研究过程、试验指标及名词解释等方面进行简单阐述与讨论，以期为优化设计和实施质量提供参考，提高临床试验质量。

关 键 词：医疗器械 临床试验 设计要点 法规

根据《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第650 号）中对医疗器械的定义，其涵盖直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品，包括所需要的计算机软件。医疗器械临床试验指所有在人体上进行器械的系统性研究，其目的是验证器械的安全性和有效性。临床试验方案对研究过程中扮演重要作用，本文对临床试验方案的关键点进行简要分析和讨论。

1.医疗器械临床试验发展现状

医疗器械行业是目前国内较为活跃的医疗领域之一，产品迭代速度快，注册受理数量逐年递增。2023 年国家药监局共受理医疗器械注册申请共计13260 项，与2022 年相比增加25.4%[1]。

随着行业的发展，提高临床试验质量的呼声渐高，我国医疗器械临床试验相关法规随之更新。2016年6月医疗器械临床试验质量管理规范首次发布实施，对医疗器械临床试验的开展提出了全面的要求。该阶段的临床评价包含临床试验，同品种比对及列入免于进行临床试验医疗器械目录产品的临床评价三条路径。2022 年6 月，第二版医疗器械临床试验管理规范发布实施，临床评价路径优化为临床试验和同品种临床评价两条途径。

2.医疗器械临床试验的难点

目前医疗器械临床试验开展存在诸多难点，如：①种类多，跨度大：简单的器械如引流管、液体敷料，复杂的器械如心脏封堵器、食管牵开器，不同医疗器械的临床试验可能有不同的标准。②作用原理特殊，使用方法差异大：医疗器械主要通过物理方式发挥作用，使用方式多种多样，部分器械存在学习曲线，临床试验的结果很大程度上受制于研究者对医疗器械的熟悉度。③更新换代快：医疗器械的更新周期一般为3~8年。较短的产品更新周期要求更快的临床进展，这就经常造成医疗器械临床试验质量差强人意。

科学合理的临床试验方案，不仅保障研究工作有条不紊的进行，还决定着项目的成功与否及保障临床研究的水平。部分临床试验方案存在一定问题，且业内方案的撰写水平良莠不齐[2]。本文对医疗器械临床试验方案的关键点进行简单探讨。

3.临床试验方案的关键点

临床试验拟解决的问题类型繁多，且相对概括笼统。为了更好地研究和回答临床问题，需要对其进行解构和重建，然后通过具体化，结构化的证据来回答。1995年，Richardson等[3] 就提出“PICO”的结构化模型，即通过患者及人群（P），暴露因素或者干预手段（I），对照组（C），评价指标（O）多个角度对问题进行解构，用标准化的方式表述问题。后来在该模型中加入研究设计（S），成为“PICOS”原则。

目前，PICOS原则成为一般临床问题的解构模型，因此对应的临床试验方案也基于此设计。但临床试验涉及多学科，多部门，PICOS原则仅提供了问题的解构框架，其他诸多细节仍需要考量。

3.1 研究设计

研究设计是对临床试验设计的概述，内容包括此项研究中心数量、随机设计、盲态设计、研究时长、对照选择等。

随机盲态平行对照设计使临床试验影响因素均衡分布在试验组和对照组间，避免偏倚，通常被优先考虑。但是对于部分器械，受到自身结构特点和接触类型的限制的医疗器械，这种设计的可行性会受到挑战。例如，普通外科手术组织黏合剂的试验研究设计为随机非劣开放平行对照[4]；脑手术用管道牵开器临床试验研究设计为随机开放平行对照[5]。

交叉设计可以避免组内偏倚，但研究时间较平行设计长。配对设计是指同一受试者同时接受试验组和对照组的研究，通常用于诊断类产品。

目前，我国出台了多个具体产品的审查指导原则，相关产品的临床试验设计有了较为清晰的方向。例如，《颅内取栓支架临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》建议临床试验类型一般为前瞻性、随机对照设计[6]。

3.2 患者及人群

临床试验是通过标准化的方法回答科学问题，需要通过入选标准和排除标准对患者进行筛选，保证基线一致性，从而避免基线数据对结果的干扰。

入选标准主要考虑受试者对总体人群的代表性，包括适应证、疾病信息、使用具体部位、人口学信息、知情同意要求等因素。例如内镜下圈套器联合异物钳全层切除治疗胃底小间质瘤临床研究中，对适应证及疾病分型、程度做了清晰明确的规定：通过病理组织学检查确诊为胃底间质瘤；通过超声内镜检查确认病变来源于固有肌层；病灶最大径≤2cm[7]。

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排除标准是用于减少受试者的异质性，将可能影响试验结果的混杂因素予以排除，这些因素主要有高危因素，治疗禁忌，对特殊人群的要求。例如，在一项聚对二甲苯涂层封堵器治疗房间隔缺损的前瞻性、随机、盲态、非劣效，阳性平行对照的临床试验中，排除了需要外科矫正继发孔型房间隔缺损伴其他心内畸形的患者；填充性生物骨材料类的临床试验需要排除骨代谢性疾病[8]。

临床试验的目的是产生新的知识，但是这一目的永远不能超越个体研究受试者的权益。所以受试者的知情同意是入排标准中必不可少的一项。

除常规的入排标准外，针对具体器械的特殊关注点，入排标准需要根据情况具体制定。例如，脑积水分流器等需要长期观察的产品，需要考虑患者的生存时间；肺动脉取栓系统需要考虑靶血管的直径。

3.3 对照组的选择

多臂研究涉及对照组的选择。对照组有阳性对照和安慰剂对照。与药品及体外诊断试剂不同，医疗器械不存在国家标准品目录。根据《医疗器械临床试验设计指导原则》[9]，阳性对照一般选择优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。对于多功能医疗器械，若市面上无同类医疗器械，可考虑选择多个对照组以覆盖研究产品的特性。其中每组受试者的数量需要符合统计学要求，同时各个对照组间项目不重复统计。

3.4 评价指标

评价指标有主要评价指标，次要评价指标，安全性指标及探索性指标等。主要评价指标是指可以确切反映器械的有效性和安全性的指标，该指标的确定一般是参考适应证临床金标准，同类临床试验的设计等。次要指标可有多个，用以支持主要指标。例如，急性肺血栓栓塞症介入治疗的目的是清除阻塞肺动脉的栓子，以利于恢复右心功能并改善症状和生存率。肺血栓栓塞症后的右心功能不全是发生急性肺血栓栓塞症后30d 内致死的主要原因，多数的临床医生认为右室横径与左室横径比>1时可考虑右心室扩张。在临床试验中可以考虑适当的延长观察窗，所以在肺动脉取栓系统治疗急性肺动脉栓塞的临床试验中，主要评价指标为术后3 个月经影像实验室评估的（右室横径与左室横径比）>0.9 受试者比例是合理的，术后72h 经影像实验室评估的（右室横径与左室横径比）>0.9 受试者比例及术后3 个月全因死亡率作为次要指标可以很好的支持主要指标[10]。

安全性指标一般有实验室检查，不良事件发生率，严重不良事件发生率等。如疝修补片临床试验的安全性指标一般有：局部体征、全身反应、实验室检查及影像学检查等。

评价指标需要明确指标定义、评价时间点及方法。例如，安全性指标为不良事件和严重不良事件的设计并不严谨，因为未明确不良事件和严重不良事件的评价时间点及统计方法。

3.5 统计分析

从临床试验的研究设计，到样本量的计算，再到随机盲态的设计，再到期中数据的分析，最后的临床研究报告撰写，统计学贯穿于临床试验的整个过程，是整个研究的核心精髓所在。

3.5.1 比较类型和假设检验

比较类型和假设检验是临床试验的研究设计的关键所在。临床试验的比较类型包括优效性、等效性及非劣效性检验[9]。创新类产品的临床设计中优效性检验较为常见，用以说明与原有治疗方式相比，新产品的疗效或者安全性有一定的优越性。等效性检验和非劣效性检验是Ⅱ类医疗器械临床试验较为常见的比较类型。

非劣效检验的关键点是非劣界值的确定。非劣界值确定有多种方法：①两步法，即通过联合meta 分析和临床意见共同确定非劣界值。②美国食品药品监督管理局递减方程，当同类产品的有效率分别为90%，<90%且≥80%，<80%且≥70%时，非劣效界值推荐的取值分别是10%，15%即20%[11]。以上数据为推荐数值，必要时还需要考虑到临床试验与临床诊疗的人群等方面的差异来确定。③其他方法可参考国际人用药品注册技术协调会等机构发布的指导原则。

3.5.2 样本量的计算

除体外诊断试剂外，医疗器械的样本量尚无强制规定，一般通过公式计算[9]。对于小样本量的预试验，不基于特定的统计学假设进行样本量估计，样本量将根据实际情况进行调整。

3.5.3 偏移的控制

通过随机和盲态可以避免选择偏移和评价偏移，是最常见的偏倚控制方法。

临床试验方案中应写明随机化的方法和过程。随机化的方式有多种，其中中央随机系统是较为常用。各中心在筛选时，受试者将使用筛选号进行识别，筛选号需要定义具体的格式，例如S+中心号+中心筛选顺序号。入选合格的受试者，将其信息录入系统，获得相应随机号。

盲态一般有单盲，双盲等。单盲是指临床试验过程中受试者或者其他相关人员中的一方处于盲态，双盲指研究者及受试者、监查员及统计分析者等试验相关人员均处于盲态。双盲能尽可能地降低偏移，但如口腔专业器械，膝关节假体等部分医疗器械，试验器械和对照器械的外观设计，大小存在不同，难以实行盲态，可采用第三方盲态评价、盲态数据审核等方式予以弥补[8]。

3.6 试验过程

临床试验过程一般包括筛选期，治疗期和安全性随访期。方案中此部分会具体描述每个阶段的研究周期，随访时间，受试者在随访点需要进行的临床检查及合并治疗，不良事件等信息的收集。这部分常见问题有：①临床检验方法未明确。例如，妊娠检验未明确采集的生物样本是血液还是尿液，还是两种生物样本都可以接受。②临床检验项目不明确。例如，研究过程中需要收集患者的胆红素指标，但试验方案未明确胆红素的种类。③随访时间设计不合理。例如将治疗轻型复发性口腔溃疡的医疗器械的临床研究终点的采集时间点为治疗后3 周，过长的随访期或许会造成无法评估疾病的转归来源器械的作用还是基本本身[8]。安全性随访期过短，无法充分收集安全性数据。

3.7 名词解释

目前我国医疗器械临床试验还属于起步阶段，一些相关术语是从国外法规或者药品法规借鉴而来，部分从业者存在基本概念混乱的情况，导致无法进行正确，清楚的表达。

例如“严重不良事件”和“重度不良事件”混用，认为两者是同一概念。然而，两者并不等价。严重不良事件在医疗器械临床试验管理规范中有明确的定义，“医疗器械临床试验过程中发生的导致死亡或者健康状况严重恶化，包括致命的疾病或者伤害、身体结构或者身体功能的永久性缺陷、需要住院治疗或者延长住院时间、需要采取医疗措施以避免对身体结构或者身体功能造成永久性缺陷；导致胎儿窘迫、胎儿死亡或者先天性异常、先天缺损等事件”。重度不良事件在医疗器械临床试验管理规范中尚无定义，该名词一般是用来描述临床试验过程中发生的不良医学事件的强度。

例如在临床试验院外随访过程中，两例受试者出现头痛，其中一例因此入院，另一例患者在家自行服药后缓解，未出现致畸、致残、致死，导致住院或者住院时间延长等情况。前者满足“需要入院治疗”的定义，则属于严重不良事件。后者不满足定义，所以无需将此按照严重不良事件上报，该不良事件是否需要记录为重度不良事件，由临床医生判断。

4.小结与展望

临床试验是验证产品安全性和有效性的重要手段，方案的设计关乎试验成败。医疗器械因其应用跨度大、种类多，且部分器械存在学习曲线、方案设计难度较大。在方案设计过程中，除了遵循基本要求外，强化临床试验基本概念，增强统计学水平，扩大临床信息调研范围，关注设计细节是必不可少的。逐步出台的医疗器械审评指导原则减少了方案设计难度。相信随着行业的发展，专业技术人才的增多，医疗器械临床试验设计会越来越完善，研究质量越来越高。