本文整理自评审五部：叶成红课件。本文讲述的医疗器械透析器产品评审要求、透析粉产品评审要求及评审时的注意事项。

一、肾脏的基本功能

内分泌功能，生成尿液，排泄代谢产物。

二、原理

将患者的血液引出体外，利用透析原理，将血液中代谢废物，利用透析原理，将血液中代谢废物，过量溶质清除，调节水，电解质和酸碱平衡，再将净化后血液重新回输患者体内的一种治疗方法。

器械：透析器、透析粉、体外循环管路、动静脉穿刺器、血液透析装置、水处理系统等。

三、使用的标准

1 《国家食品药品监督管理总局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》。几个重要文件：研究资料、产品技术要求、检测报告、临床评价。

2《一次性使用透析器产品注册技术审查指导原则》

四、研究资料

研究资料包括：有效期和包装研究，生物相容性评价研究，动物研究，灭菌和消毒工艺研究，其他。

（一）产品性能研究

应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性，安全性指标以及质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法，采用的标准及理论研究。

原材料特性是产品最终质量的重要因素，应明确产品各部分组成才来的化学名称、分子量、型号等、提供原材料哦生产厂家的资质证明、外购协议、质量控制标准及符合标准要求的检测报告。原材料厂商质量控制要求不一定符合企业预期申报产品实际要求。建议提供申报产品原材料完整配方。

（二）生物相容性评价研究

按照GB/T 16886.1-2011分类方法，透析器属于与循环血液持久接触产品。评价终点可参考GB/T 16886.1-2011附录A。包括：细胞毒性、致敏、刺激、全身毒性反应，遗传毒性，血液相容性，亚慢性毒性。根据材料不同，可附加慢性毒性及致癌性研究。

根据《食品药品监督总局关于执行医疗器械盒体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知食药监械管》，开展生物学试验，应委托具有医疗器械资质认定，在其承检范围之内的生物实验室按照相关标准进行试验。国外实验室出具的生物学试验报告，应附有国外实验室表明符合GLP实验室要求的质量保证文件。

（三）灭菌和消毒工艺研究

应明确灭菌工艺和无菌保证水平，并提供灭菌报告。GB 18279.1-2005医疗保健产品灭菌 环氧乙烷 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求；GB 18280.1-2015医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求。残留毒性：如灭菌使用的方法容易出现残留，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。针对环氧乙烷灭菌，要考虑产品特点，确定残留量可接受数值，具体可参考ISO 10993-7:2016医疗器械生物学评价 第7部分 ：环氧乙烷灭菌残留量

（四）有效期和包装研究

1、有效期的确定：如适用，应当提供产品有效期的验证报告

2、对于有限次重复使用的医疗器械，应当提供使用次数验证资料。

3、包装及包装完整性;在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。

（五）动物研究

对于新材料，特别是新透析膜材料产品，建议增加动物试验研究。

YY 0053-2016《血液透析机相关治疗 血液透析器、血液透析率过期、血液滤过器和血球浓缩器》技术要去中应明确产品结构特特点：1、提供产品结构示意图；2 表明个组件材质信息；3 提供各产品基本特征；4 注意注册单元划分。

技术要求中应明确产品性能要求及测试方法：1、主要包括机械性能、溶质清除率、超滤率、血室容量、筛选系数、超滤系数等。2、新版标准对于超滤率测试更新了方法，企业特别注意。

机械性能

1 主要包括结构；2 企业应明确各自产品最大正压和负压。

溶质清除率

1、透析器主要评价指标之一，评价对毒素清除能力；2、清除率与透析液及血液流速相关；；3、常用尿素、肌酐、磷酸盐、维生素B12、微球蛋白高通测试；4、测试应覆盖企业宣称的透析液及血液流速范围。

超滤率

1、透析器主要评价指标之一，评价对水超滤能力；2、超滤率与跨膜压及血液流速相关；3、测试硬覆盖企业宣称的透析液及血液流速范围；4、新版标准中要求明确超滤系数，注意超滤系数测试方法；5、超滤系数是不完善的。

注册检测报告

1、产品应当设计能代表申报产品其他型号产品安全性和有效性的典型产品；2、膜材料和结构相同的同一注册单元不同膜面积产品，可选择产品进行物理性能的注册检验；3、典型声明应从产品的材料、工艺、结构及适用范围等方面论证，而非产量等。

临床评价

临床评价应严格按照《医疗器械临床评价技指导原则》进行。如采用同品种比较，应根据指导原则附件2要求进行一一比对。

临床试验

如进行临床试验，应严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》要求进行。可参考《一次性使用透析器产品注册技术审查指导原则》。

临床试验注册事项

试验方案;对照组选择应合理；各中心方案应一致；试验组和对照组应随机分配，样本量应符合统计学要求；记录应完整详尽。2、对照组材料、膜面积应相似。3、临床型号应选择透析器膜面积的型号小于1.5平方米、大于1.5平方米分别进行临床试验。

评价指标

1、一般指标，血常规。2、生化指标、血酱肌酐、尿素氮、钾、钠、钙、氯、磷、二氧化碳分压、白蛋白、球蛋白、C—反应蛋白、高通量透析器。3、主要评价指标：透析器肌酐、尿素氮清除率、下降率。4、次要评价指标：整体透析肌酐；尿素氮清除率；尿素下降率；超滤率、血磷；C反应蛋白，血气，产品顺应性；5、生物相容性试验：透析开始后15min白细胞，血小板下降率。

评价方法

1、超滤率;超滤率=总除水量/治疗时间；2、透析溶质清除率，注：平稳透析60min，固定工作状态下血流量和透析液流量设置超滤率0或者10ml/min，同时从透析器静脉端抽血，检测肌酐，BNU，计算清除率；3、透析溶质下降率：透析溶质下降率=1-（透析后血浓度/透析前血浓度）%，注：测定下降率时，在透析开始和结束时抽血，停止超滤，血流量减至100ml/min后，停泵立刻从患者体内抽血。

副反应及处理预案

包括（预计本试验中可能出现的副反应及如何处理）：1、低血压；2、过敏反应；3、发烧、毒血症、菌血症、败血症等；4、溶血；5、出血；6、空气栓塞；7、破膜漏血；8、其他意外。临床试验记录应准确详尽，包括产品名称及其配套设备，治疗程序，操作方法，使用的药物或实际，肝素用量，治疗参数的设定，观察指标，取样时间与方式，副反应及处理预案，试验过程实时记录，结束时处理，不良时间及处理措施等相关内容。1、样本量计算各参数应提供充分依据。2、不能单纯依靠p值判断。3、对于非劣效试验，注意95%置信区下限与非劣界值之间关系。

（六）研究资料之溶质

1、所有租房的化学原料应符合《中华人民共和国药典》或国家药品标准的相应要求。

2、化学原料应具有固定供货渠道以保证产品质量，提供化学原料上市证明文件及供方资质证书。

（七）研究资料之包装材料

1、直接接触浓缩物的包装容器技术要求，建议参考,《直接接触药品的包装材料和容器标准》提供注册或证明文件，还应包括：包装材料的配方信息，包装容器的质量标准，包括符合国家标准的证明文件，企业接收包装容器的验收标准。包装容器的全性能检验报告。

2、如使用新型包装材料可以参考药品审评中心帆布的《化学药品注射剂与塑料包装的相容性技术指导原则》，YBB 0014-2002《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》中规定选择合适项目进行验证，提供药物相容性试验研究数据。

（八）研究资料之稳定性

1、浓缩物稳定性验证建议参考药典中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》中药物制剂的要求提交验证资料。包括所有型号和装量产品，应在实际储运包装状况下，考核温度，湿度，时间对浓缩物稳定性的影响。观察项目应包括注册产品标准中条款和化学污染物分析，化学污染物分析建议参考YY 0572《血液透析和相关治疗用水》中检测指标项目。

2、按照注册标准中项目要求，给出浓缩物在不同考核时间段内，不同温度，不同湿度下溶质浓度，不溶性微粒，微生物限度，内毒素等项目的检验结果。干粉应增加溶解时间比较结果。

3、实施稳定性研究确定产品有效期。

（五）技术要求及注册检测

1、技术要求中应明确产品的规格型号及划分理由，包括所有配方，装量，浓缩液配置方式，透析用水和浓缩物之间的配比关系，所有的对应关系应明确，不使用“系列”、“等”的含糊用词。

2、如有个别组分检验方法与标准适用方法不一致，标准中应制定适用的检验方法。

3、透析液最终离子浓度、AB剂单剂化学原料成分和比例，透析浓缩物提供状态，浓缩物及透析用水配合比例，上述四者只要存在一种情况不同，应分别通过全性能注册检测报告。

（十）临床评价

1、透析液最终离子浓度或提供状态不同，应分别进行临床验证。需明确临床试验病例数，评价指标，统计方法。采用多中心研究时各中心方案应一致。

2、临床操作应符合《血液净化标准操作规程》，临床评价应合理并量化观察项目，明确评价方法和统计学方法。