（一）没有建立科学可靠和适当的标准，以确保药物符合鉴别、含量、质量及纯度标准。 　

（二）没有验证分析方法的准确度、灵敏度、专属性和重现性等。新药申报中的分析方法必须进行验证并有相关文件记录验证结果。

（三）建立的规范、标准、取样计划、测试程序或实验室控制程序没有被很好的执行或在执行时没有记录。一种情况是企业在执行的过程中使用已申报的测试方法没有达到预期的结果，于是重新更改了这个方法，但没有重新申报。 另外一种情况是分析员在做实验的时候自己做了变化而没有任何纪录。 

（四）没有按照已经制定的书面程序中所规定的合适频率对仪器进行较正，或当仪器准确度或精确度超标时，没有采取适当的纠正措施。如果仪器校正的结果超标，非常重要的一步就是要调查用这个仪器测试的产品会不会存在质量的隐患，会不会有不准确的结果。 　

（五）对于质量控制部门的职责或程序没有成文，或者没有被执行。典型的质量控制部门的职责就是批准标准、程序，并对任何异常事件进行调查。

（六）在不合格批调查方面，对预料之外的偏差 / 某些批次产品或其组分不符合标准的情况的调查没有覆盖与该异常事件相关的同一产品的其它批次或其他品种。即使结果认可被拒绝，对超标事件进行调查还是很有价值的，可以判断是不是影响到其它的相关批次。如果结果超标了，就要确定它的根本原因。这个原因有助于评价相关批次，即使这些相关批次结果都是在这个标准范围之内，但还是得重新评价结果是否可信。  

（七）药品出厂前的测试和释放没有适当的实验室判定程序，以确保药品能最终满足产品质量标准。 

虽然 FDA 一直在强调实验室超标情况调查的问题，但是在这个问题上还是有很多缺陷项目。FDA 对此问题的警告信主要是因为企业出现了超标事件以后没有通过调查找到超标的根本原因而否定了该结果，而且报告时选择性地挑选数据，而不是把完整实际的结果报告出来。 　　

必须对实验室异常事件或超标结果进行调查以确定其原因。调查行为应以书面形式如调查报告进行记录。 理想的报告应该是包括完整的调查，如调查记录、相关证据、调查结论、预防和整改措施，以防事件再次发生。因此要求企业的实验室都要有完整的 OOS 调查程序，包括如何调查超标结果以及如何拒绝超标结果。 　　

实验室超标结果的定义是产品质量指标测试中超出已经建立的可接受标准的单个或一系列结果。任何一个实验室必须要有一个批准的程序来对实验室超标结果进行调查。在丢掉这个实验溶液之前要进行初始调查来评估数据的准确性。 具体调查内容包括回顾程序、设备、人员、操作过程以及任何文件记录和测试的证据（如移液管、烧瓶等等），也就是实验所用到的东西都要放在原处，不要毁坏这些证据。 　　

 1. 对程序进行调查的时候要确认测试程序得以正确执行；确认用到的试剂和标准品的配制都是正确的，并且是在有效期以内；确认样品的称量、测试量和稀释度都是准确的；确认测试方法通过验证并得到执行。 　　

 2. 对于设备的调查就是要检查设备是否工作正常，是否在校正期限以内。这要通过检查设备校正纪录来检查维护保养是不是按照设定的程序在做，是不是每天在校准。然后检查系统的适用性、选择性、灵敏度、重复性等等。

 3. 对样品完整性进行测试，要确认测试的时效性，样品时间是不是在规定储存样品期限以内，还有样品的储存条件即样品是不是对光敏感，或是对湿敏感，或是有一定时间要求，时间放长了是否会变性。检查样品配制的方法是否适当。还有对照品的检查应包括对照品是不是在规定的有效时间内，对照品本身纯度是不是标示的纯度以及储存的情况。还有就是储备液通常准备得比较早，这会不会超过存放时间。最后是分析人员培训的问题。 　　

经过初步调查，回顾了所用的程序、设备、人员等等。初始调查做出的假设结论可以通过原样品溶液重新进样来判断。例如：重新进样能提供强有力的证据证明是否是仪器而不是样品或制样过程导致了问题的发生。举个例子如果标准品的纯度是有问题的，就可以再用新的标准品来测定原液，从而得到一个有效结果。

再举个例子如果结果是 HPLC 操作的问题，就可以用原液重新进样来判定当初得到的是一个无效结果，从而否定样品超标的结果。或者发现使用的容量瓶是错误的，如果使用 100ml 的容量瓶但实际上应该使用 125ml 的容量瓶，这个结果很显然就要被拒绝。 　　

对制剂进行进一步的成分提取能够确定原分析过程中是否已经完全提取了该制剂单位中的有效成分（以供测试）。不完全的提取会导致测试结果无效。如果在提取过程中发现有更多成分提取出来，那么原来结果显然要被拒绝。

有明显证据表明存在实验室错误时，原测试结果应作为无效结果处理。没有明显证据表明存在实验室错误时，应按照已建立的调查程序展开全方位调查，以确定引起预料外结果的原因。

如果这样的初步调查没有发现明显的实验室错误，那么按照每一个企业自己的调查程序进行全面调查来确定这个结果。实验室调查阶段常用方法： 　

• 　 1) 从原来取的样品中再取一个部分进行重新测试。

• 　 2) 在这个批次里面重新取样再进行测试 

•     3) 用统计学的方法进行离群值的检验。

 　　重新测试前应起草针对该特定异常事件 / 结果超标事件的测试方案并得到批准，以便根据这个结果能判断是否合格。这个方案要事先定好，不能等结果出来之后再讨论。

　　一个重新测试的方案应包括以下内容：进行调查性测试或重新测试的有效理由；合适的审批程序；对样品（包括其重复制样）进行的测试次数；预先设定的可接受标准；指定的测试执行人员。

　　重新测试应使用和原样品同源的样品，应在科学可靠的判断基础上作出重新测试的决定。通常不建议由原来的测试人员来进行重新测试，最好能更换检验员。

 　　允许进行重新测试的情况包括调查发现设备故障导致了 OOS 和调查发现样品配制 / 稀释问题导致了 OOS 两种。如果调查发现是样品的配置和稀释的问题，那么通过重新测试原来的样品就可以判定超标的结果是一个离群值，结果可以被拒绝。

 　　重新取样的概念包括对取自该批产品的新样本进行的分析。如果调查结果表明原测试样品不能代表该批产品质量，则应重新取样进行测试。

 　　对结果进行平均会掩盖各单独结果之间的差异，因此除非方法或程序要求只取平均值，所有的单个结果均应反映在报告中。举个例子如果得到 60 个结果，里面只有一到两个是超标的，而且超标结果是被证实的，但是取平均值的时候就被掩盖了。对结果进行平均不适用于粉末混和、混合均匀度和含量均匀度的测试，通常希望通过均匀度的测试来反映不同部位取样有一定的均匀性，但取平均值的时候容易掩盖均匀性。当缺乏文件记录证明存在分析错误时，合格结果并不具有比超标结果更高的可信度。在对含量测定的结果进行平均时，所有单个结果必须符合标准。

 　　对实验室结果超标事件进行离群值检验时，应预先确定可能进行的离群值检验，并在相关的数据解释 SOP 中明确规定。程序中应规定取得统计意义所需的结果数量。离群值检验适用于具有高波动性的含量测试，例如生物制剂含量测试。离群值检验不适用于波动相对较小的化学测试。离群值检验不适用于溶出度测试或均匀度测试等评估产品质量波动性的测试。

 　　对实验室结果超标事件调查作出结论：若调查揭示的原因清楚地表明实验室存在缺陷，则测试结果无效；若调查表明引起 OOS 结果的因素会影响批次产品的质量，并且确认 OOS 结果有效，则可认为该批次产品没有达到质量标准而不得被释放；对于无结论的调查没有揭示出超标的原因，也不能确认超标的结果到底是不是有效，那么就要在批次记录中应当保留原测试结果，并在决定是否释放该批次产品时进行全盘考虑。

 　　若异常事件 / 超标结果不能归因于实验室，则调查应扩展至生产区域。对所有确认的有效的超标结果均要求进行生产过程调查。 

1.在初始调查中无法找到实验室结果超标事件的根本原因，希望能介绍一些实用的方法以助于调查。 在实验操作过程中要确保所做的每一步都留下证据，这样在出现实验室结果超标事件时方便调查。比如在实验过程中保留好所有移液管、容量瓶，这样就可以方便确认是否有错误使用。但在很多情况下查找根本原因很困难，但是通过多次取样，而且取样的量比较多，能保证它有代表性及符合均一度的要求。多次取样的结果如果是好的，也可以说明当时的结果不对。通过标准品的反映上来看，如果标准品的峰值和以前测试的过程中标准品的反映有很大不同也可以判断标准品有问题。 

2.对于 GC, HPLC 适应性测试， FDA 有什么具体要求？ 与 USP 描述的相同， FDA 要求测试拖尾因子、理论塔板数等等。 FDA 对 HPLC 重复性试验的进样要求是进 5 针标准品，计算 RSD ， RSD 应符合相应的要求。

 3.实验室里常用仪器如 IR 、 HPLC 、 GC 、 UV 等的校正频率？ 正规的仪器校正一般可能一年两次或一年一次， HPLC 每年做一次完整的校正，但是天平每季度做一次。校验的频率有时要更频繁，比如 UV 要每个月做一次校验，使用标准溶液对照。但校正还是要每年一次或两年一次，这要根据系统的运行情况和以前的历史数据来进行调整。也可以根据仪器的使用频率，仪器本身是天天在使用还是一个月只用一次，这些具体情况都不一样。根据上述情况可以制定校验程序，但一旦制定就必须执行。对校正频率没有严格的要求，要看仪器的历史数据及这台仪器本身是否稳定。 如果校正过程中出现 OOS 超标，就要进行调查，可能要适当增加校正频率，同时要分析判断这台仪器所测试的产品有没有影响。 

4.含量测定中 USP 要求 UV 测试，但效果不好， HPLC 能不能替代 UV ？ USP 里有一个章节介绍做分析方法的对照，自己制定可以证明 HPLC 和 UV 的结果一致的方案，如果验证方案结果能确定这一点也可以使用 HPLC 的方法。如果能证明两个方法是等同的，其实企业内部可以用 HPLC 进行内部释放及内部控制。但是产品出口的时候，对方测试方法一定是用USP 上的方法来确认产品是否合格。 

5.是否要考察工作标准品的稳定性？ 工作标准品的稳定性是要进行考察，要制定程序定期考察这个工作标准品是否保持这个纯度。 

6.工作标准品的制备有哪些方面的要求？ 制备标准品主要由产品本身的性质来决定，没有一个通用的方法，但 FDA 要求工作标准品要达到一定的浓度。

 7.实验室对样品的流转如何进行控制？ 样品进入实验室以后通常应有一个固定的地方来存放样品，然后在收样登记单上记录送样人及收样人。在大的实验室通常会使用实验室信息管理系统，通过这个系统能很清楚地记录样品在实验室里整个流程管理。

 8.FDA 检查中发现企业的 HPLC 条件中，流动相比例发生变化，是否在变更前应先备案？ 流动相的变化可能影响两个方面：一个就是有效成分和降解成分的分离度发生变化；另外就是保留时间发生变化，通常可能允许有 10% 的变动。但是如果流动相比例变化使 HPLC 的图谱都发生了很大的变化，就需要申报。如果变化不是很大，能确保分离度和保留时间与原来基本差不多，就没问题。因此企业要先评估这一点。

 9.介绍中提到的 “OOS 的重新测试不应由原测试人员进行 ” 是基于什么考虑的？平时操作中认为还是由原测试人员重测比较好（重现性较好），除非原测试人员有操作不当或失误。 重测的目的主要不是证明实验人员之间差异的问题，而是证明实验结果是不是超标。通过另外一个人来做实验也可以看出这个实验人员的培训情况和操作情况。 特别需要找某方面原因的时候可以由同一个测试人员来做，这主要依据调查的内容和调查的原因。

 10.如果实验室 OOS 调查无结果，而且生产过程的调查也未发现异常，这批药品如何处理？ 这可能会有不同情况，如果不能得出结论，就需要重新测试。如果重新测试的结果超标，那么这批药品肯定要被拒绝。如果开始的时候超标，但是能证明后面结果是好的，这批产品也可以被接受。有时候根本原因找不到，结果也可以被接受。但那些情况可以拒绝？不同情况，处理方法都会不一样。

2018年国家药监局GMP飞行检查和跟踪检查公布的实验室数据可靠性缺陷汇总如下：

一、实验室管理不符合要求，部分数据不真实
　　（一）西咪替丁原料药红外鉴别图谱201706048批、201706055批和201704003批雷同；201706017批、201706015批雷同；201704024批、201704025批和201706037批雷同。
　　（二）部分检验设备不能满足现有产品检验需要，红外主机、HPLC主机硬盘损坏，数据无备份；GC配置偏低，未配置工作站，相应图谱记录时间不真实，显示为“1909年”。
　　（三）实验室发现空白但已签名的原始检验记录。

二、企业上次跟踪检查严重缺陷部分内容整改不到位
　　1.高效液相色谱仪工作站未实行三级权限管理，试验人员均使用管理员账号登录进行操作；跟踪审查日志未开启；检验数据未进行备份；RH-FD-15平方真空冷冻干燥机参数控制系统未进行权限设置，进入机房人员均可随意更改系统参数。
　　2.针对“成品检验和稳定性考察检验的电脑系统时间多次修改”，企业采取的整改措施为不准修改、加强培训管理。企业对该缺陷发生的原因分析不到位，未对修改系统时间后检查的稳定性考察数据进行对比分析风险评估，根据风险评估结果，采取相应的纠正预防措施进行纠正。

三、计算机化分析仪器未建立人员登录、使用、授权、取消、变更的程序。未规定质量受权人（质量负责人）、QC室主任和操作人员权限。缺少手动积分、删除数据、修改时间的控制措施。

四、数据管理不规范。计算机化系统人员不明确自己的职责和权限，无相应的使用和管理的培训，没有建立数据备份与恢复的操作规程，未定期对数据进行备份。原子吸收光谱仪计算机系统无审计追踪功能，未使用密码来控制系统登录；Agilent 1200 高效液相色谱仪，原药材含量测定的图谱手动积分或者数据废弃后操作人员没有记录过程，未经主管批准。

五、企业存在记录不真实、选择性使用电子数据等数据可靠性问题。

（一）企业擅自将枸橼酸铁铵维B1糖浆Ⅱ中防腐剂对羟基苯甲酸乙酯的投料量增加为批准处方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生产的24批次产品，相关批次批生产记录及物料发放领用等记录不真实。如：批号为20170201的对羟基苯甲酸乙酯于2017年7月4日取样90克，但在货位卡无相应记录；对羟基苯甲酸乙酯物料进出台账（2017年3月21日至4月24日）与乙醇货位卡（2018年3月4日至29日）中两位记录人的签名前后不一致。

（二）高效液相色谱仪（设备编号：C60015）系统使用日志显示，该公司于2017年7月9日10:06:54、10:38:13、11:10:30、11:43:18、12:15:12、12:51:34、13:43:23进行了七次进针操作，用于测定对羟基苯甲酸乙酯的有关物质项目。因10:38:13、11:43:18两针的结果与预期不符，检验员直接将该两次结果遗弃而未进行调查。（三）红外分光光度计（设备编号：C60055）操作员具有清除数据的权限；原子吸收分光光度计（设备编号：C60046）实验员具有删除样品的权限；Agilent高效液相色谱仪（编号：C60064）检验员具有包括数据删除和系统配置的修改在内的“所有权限”。

六、数据可靠性不符合要求，关键记录及数据未保存，生产及质量控制无法溯源，文件记录不规范。（一）20151001批解郁安神颗粒无批生产记录及检验记录，20160601批解郁安神颗粒缺少对应批次中药饮片、浸膏、中间体及成品检验的HPLC色谱图电子数据。（二）部分辅助记录（如中药材留样登记台账）未进行归档；20160601、20171201批解郁安神颗粒生产记录中均存在遮盖原始数据修改记录的情况。（三）未建立计算机化系统管理程序，未对计算机化系统验证、关键数据管理、系统安全管理及清单管理等制定相关的管理规程。（四）两份相同版本号的《解郁安神颗粒中间体质量标准》（TS-QC-j001-02）规定的解郁安神浸膏检测项目不同。

七、数据可靠性不符合要求，关键记录存在信息不一致、未保存、无法溯源等情况。（一）企业不保存《物料货位卡》，在物料发放结束后销毁，仅使用未受控的word电子文档记录；不保存生产车间设备使用日志。（二）保胎灵（批号20150701）批生产记录显示批量为90万片，但财务《记账凭证》成本核算显示该批次的批量为48万片。（三）采购自A公司的3批阿胶无供货商随货同行单，且A公司自2015年以来对该企业开具的发票明细中无阿胶，企业相关批次阿胶采购情况不能溯源。（四）实验室高效液相色谱仪的《仪器使用日志》每天使用一张记录页，且每张记录页仅记录1-2条仪器使用信息，剩余部分留空，记录不连续，存在潜在修改的可能性。（五）除批生产记录、检验记录外，其它的辅助记录未受控发放；已作废的文件无作废标识。

八、数据可靠性问题。

（一）未能提供检验原始记录。未能提供160201批女宝胶囊部分原药材检验原始记录；未能提供150601批白芍（用于保胎灵生产）和140401批白芍（用于保胎灵、女宝胶囊生产）的检验原始记录；未能提供140401批和150701批阿胶（用于保胎灵、女宝胶囊生产）的检验原始记录；未能提供131101批穿山龙（用于接骨续筋片生产）和150901批焦槟榔委托检验报告和委托检验合同。

（二）检验原始记录中多次出现计算错误。续断（批号：151001、150601、180401），计算公式中未代入稀释倍数，含量测定结果比实际结果减少了10倍。菟丝子（批号：151001），计算公式中稀释倍数代错，含量测定结果比实际结果减少了10倍。桃仁（批号：150701），计算公式中稀释倍数代错，含量测定结果比实际结果增加了2.5倍，标准规定不得少于2.0%，原始记录中错误计算结果为4.3%，代入正确稀释倍数计算结果为1.7%，实际检验结果不合格。检验人员、复核人员、化学实验室负责人均未能发现以上错误。

（三）计算机化系统人员权限设置不合理。化学实验室电脑设立二级权限（管理员、分析员），用分析员帐号进入电脑，电脑中所有文件（包括检验原始数据文件）均可删除，管理员可修改电脑系统时间。液相色谱仪软件设立三级权限（管理员、分析员、操作员），分析员帐号未设立密码，用分析员帐号进入色谱软件系统不能修改检验方法和积分参数，用管理员（化验室主任）帐号进入系统，可修改检验方法和积分参数，但现场发现管理员不熟悉修改积分参数相关要求。调查发现自2017年起，液相色谱仪软件管理员为该化验室主任，但该化验室主任于2018年4月21日才由仓库主任调任现化验室主任。现场查阅170601批酸枣仁电子图谱，调阅的电子图谱未能复原原始检验记录中的积分结果，积分参数经反复覆盖并且未保存。

九、实验室数据管理不规范。

（一）实验室未按照企业制定的《实验室原始数据的管理规定》对薄层色谱照片进行电子数据管理，仅由实验员手机拍照后打印，原始电子照片未进行统一存储和备份。

（二）实验室大型精密仪器未达到三级权限管理要求：HPLC、GC、IR和AAS等仪器的计算机windows系统登录均未设置分级权限，实验室QC主管xxx为HPLC、GC、AAS计算机管理员，采购部人员xxx为IR计算机管理员，且windows的删除权限未被禁止，仅禁止了时间修改功能。实验室检验员均使用计算机管理员帐户进行仪器操作。

（三）HPLC（编号：JY-014）计算机中存在部分难以溯源文件，如存储通道为G盘新建文件夹201文件夹中记录有2016.3.4的进样数据（包括氨基比林对照1、2，咖啡因，溶剂，样1-2），提示为酚氨咖敏颗粒，但电子数据无样品名称、批号等信息，且追溯仪器使用记录未见登记、未出报告；如存储通道为G盘成品半成品酚氨咖敏颗粒1600302成品马来酸氯苯那敏的文件夹中包含“新建文件夹”，其中有文件名为“样1-1,样1-2,样1-3,样1-4”的数据，且追溯仪器使用记录未见登记、未出报告。

十、计算机化系统不符合要求。

（一）紫外分光光度计、高效液相色谱仪、气相色谱仪、原子吸收分光光度计等均为单机版，均未配备审计追踪功能。

（二）高效液相色谱仪色谱工作站是N2000，版本号是4.0，无账户登录和分级权限控制，电脑系统未禁止剪切、删除、重命名等功能，系统时间亦未锁定。

（三）电脑系统无QA人员登录账号。

十一、数据管理和文件记录。

（一）液相色谱仪（SH-10-03）工作电脑的回收站中发现有2018年5月25日删除的2014年3月的栀子检验系统适用性试验数据。企业整改未针对防止删除数据问题再次发生采取预防措施。

（二）QC实验室检验台账、取样台账，QA变更台账、偏差台账均为Word格式的电子版本，储存上述台账的电脑无权限管理设置。经现场核对，中药材检验台账中部分批次检验结果项目为空白，检验台账中部分中药材批次信息与原辅料台账中的相应信息不一致。

十二、QC实验室管理不符合要求
　　1.查看6批五维他口服溶液含量测定高效液相图谱，检测前未进行色谱条件与系统适用性实验，检测时对照品和样品配制1份、进2针。
　　2.物料部分检测项目委托鄂州市食品药品检验检测中心检验，但现场不能提供相关检测报告。
　　3.高效液相色谱仪和红外光谱仪电脑时间未锁定，高效液相仪未进行计算机化系统验证，红外光谱仪电脑使用日志存在修改电脑时间现象。