中药配方颗粒的研究现状及存在问题的思考

吴用彦1,李青蔚2,李红亮3

(1. 太极集团四川绵阳制药有限公司,四川 绵阳 621000;2. 重庆中药饮片厂有限公司,重庆 408000;3. 太极集团重庆涪陵制药厂有限公司,重庆408000)

随着科技的发展和人们生活习惯的改变,汤剂作为一种使用了上千年的剂型已不能满足现代人们所追求的快捷简便的需求了,故汤剂的剂型一直在改进和发展｡20世纪20年代中医药界已经开始对中药复方单煎与合煎的等效性进行研究,到60年代日本已经广泛应用汉方颗粒剂,我国台湾地区以及韩国也纷纷仿效,并逐渐发展为现今常用的“浓缩中药颗粒剂”｡1993年“星火计划”的实施标志着配方颗粒的研究正式开始,并于2001年正式命名为“中药配方颗粒”,定位为饮片｡2015年,一则《中药配方颗粒管理办法(征求意见稿)》将其定义为:由单味中药饮片经水提､浓缩､干燥､制粒而成,在中医临床配方后,供患者冲服使用,是对传统中药饮片的补充｡2017年,科技部与中医药管理局共同发布《“十三五”中医药科技创新专项规划》,规划中明确提出要系统研究100种中药材配方颗粒的提取工艺并建立质量标准,表明配方颗粒的研究已取得了重大的进展｡有机构预计,中药配方颗粒到2019年将有约220亿人民币的市场｡

目前,中药配方颗粒已经逐渐得到部分医师和患者的认可,但是否能取代传统汤剂还需进行更多的研究｡中药配方颗粒是对传统饮片进行现代化的改革与创新｡相较于古老的汤剂,颗粒剂更便于携带与保存,不需煎煮,用时温水调配即可,纯机械化生产,优于传统个人或小作坊煎煮｡

本文简单总结了配方颗粒的研究现状与存在的一些问题,并针对性地提出建议,以期为配方颗粒的发展与创新提供帮助｡

1.1化学成分研究

对制剂的化学成分进行研究可以从物质基础的角度直观地比较单煎与合煎的差异｡目前,主要采用指标成分定性､定量和指纹图谱相似度对比的方法｡有观点认为中药处方的合煎与单煎相比,在煎煮时不同药物的成分可能会产生相互作用,某些成分的含量可能会增加或减少,从而增强或减轻疗效或毒副作用｡但近几年的文献报道发现,大多数中药处方单煎与合煎后的指标成分变化并不显著,而合煎所产生的成分变化主要是几类含单宁､生物碱及部分皂苷和成分,且合煎会产生化学变化仅是少数处方特有,并非普遍规律｡

相对于指标成分的比较,指纹图谱的比较可以更加全面地反应单煎与合煎的质量差异｡胥爱丽等利用UPLC建立何首乌配方颗粒的指纹图谱,并利用MS对其中5个峰进行归属,能准确､有效､快速地对其质量进行评价｡田进国等采用IR法建立茯苓､党参和重楼等13种中药配方颗粒的指纹图谱,并指出只要饮片品种明确,均可用该方法进行鉴别｡

1.2临床及药理研究

临床疗效是最终判断中药配方颗粒是否有效的标准｡中药汤剂经过几千年的临床应用,已无数次地证明其有确切的疗效｡中药配方颗粒正式开始临床应用虽然还不久,但从近年来的文献报道来看,两者在临床使用时接近等效｡从实验动物药效学的文献报道来看,配方颗粒与传统汤剂药效对比有3种结果:①配方颗粒效果优于传统汤剂;②配方颗粒与传统汤剂效果相当;③传统汤剂效果优于配方颗粒(见表1)｡

1.3制备工艺研究

中药配方颗粒的制备工艺主要包括提取､浓缩､干燥､制粒和包装｡提取工艺主要以水为溶媒进行提取,并针对饮片的不同性质,遵循先煎､后下､包煎､久煎的等原则｡而某些特殊饮片可特殊处理,如贵重药材饮片可直接粉碎制粒;含挥发性成分的饮片可先提取挥发油再添加到饮片提取物中制粒;含淀粉及黏液质较多的饮片提取液,过滤时需通过大孔树脂和膜分离等方法;含多糖和热敏性成分的饮片,进行干燥的时可采取包合技术或喷雾干燥｡王杰等在含挥发性成分中药牡丹皮和肉桂的配方颗粒的制备工艺的比较研究中,比较了3种不同工艺对有效成分丹皮酚和桂皮醛的影响,发现最佳制备工艺为先提取挥发性成分,剩余药渣进行煎煮,然后对挥发性成分进行包合,制粒时再将其加入｡

1.4质量标准研究

中药配方颗粒的质量标准研究包括定性鉴别和定量分析,多采用色谱法,如薄层色谱法(TLC)､高效液相色谱法(HPLC)和气相色谱法(GC)等｡也会采用光谱法,如红外光谱法(IR)和紫外光谱法(UV)等,其他如毛细管电泳法则应用较少｡张秀环等采用TLC法对赤芍配方颗粒进行定性鉴别,用HPLC法对芍药苷进行含量测定,进行质量标准研究｡

1.4.1定性鉴别 配方颗粒已经没有了传统中药饮片的性状特征,故鉴别时只能通过化学分析的方法,以色谱法为主,光谱法中IR法也应用较多｡TLC法进行试验时所需设备简单,检测结果直观,并对特定组分有特异性,是常用的定性鉴别方法｡近年来,TLC法又有较大的发展,HPLC逐渐成为普遍的技术｡另外,TLC还与MS联用,与计量化学等技术相结合,其应用范围得到了更广泛的拓展｡

HPLC指纹图谱法也是常用的中药鉴别方法,随着技术的发展,UPLC､HSCCC等技术也应用在了中药配方颗粒的分析测定上｡另外HPLC与多种检测器联用,如与UV､ELSD及MS的联用,也为配方颗粒的化学分析提供了更多的选择｡GC法主要用于含挥发性成分的配方颗粒的鉴别｡

IR法分为中红外和近红外两种,虽然应用IR法之前需要建立数量足够的样本库,并且不同辅料､不同工艺甚至不同来源的药材都会影响测定的图谱,但这种方法操作简单快速,适用于企业内部生产过程中的线检｡

1.4.2定量分析 配方颗粒进行含量测定时首选HPLC法,选择适宜的指标成分是评价配方颗粒质量的关键因素之一,故采用HPLC法进行含量测定时应尽量选择多个指标性成分｡陈彦等用HPLC法测定了淫羊藿配方颗粒中淫羊藿苷､朝藿定A､朝藿定B､朝藿定C和宝藿苷Ⅰ共5种黄酮成分的含量｡

另外,众所周知,同种饮片在不同处方中发挥药效的有效成分不一定相同,且发挥药效的有效成分也不止一个或少数几个,因此在制定质量标准时,测定某种组分的总含量,如总黄酮､总皂苷､总蒽醌等也许是一个更科学合理的方法,在表征传统饮片的“全成分”特点上,总组分的测定也许更有价值｡

1.5调剂研究

中药配方颗粒生产之初一般选择独立包装,与我国台湾地区生产的可以自动调剂以及临用时再包装的汉方颗粒相区别｡众所周知,中药方剂通常是多味中药按一定比例配伍而成｡袋装规格化的配药方式与以前小包装饮片的配药方式相似,处方要求多少就配多少｡用药时只需将不同的袋装配方颗粒一同服用即可,但也要求患者须记住处方中各药的量,多冲或少冲都可能会影响药效,因此还是不太方便患者服药｡

为方便患者用药,许多医院和企业开始研发配方颗粒自动化调配系统,将每味中药的颗粒按原处方的比例调配好后再封装｡常用的配方颗粒自动化调配系统由处方管理信息系统､药库､取药瓶机械手､颗粒分装计量平台和自动包装机等组成｡利用这个系统,医师可在电脑上直接输入电子处方,处方信息就可通过网络传输到划价收费系统与中药调剂系统,因此在收费和调剂的时候都不必重复输入处方｡患者看完病等医师开好处方后,收费系统和调剂系统在患者还没有到达收费处和药房的时候已经做好了收费和配药的准备工作｡这样就大大节省患者排队等待的时间,提高看病的效率和准确度｡

1.6临床应用

中药配方颗粒的临床使用包括内服､外用以及保留灌肠等｡

1.6.1内服 配方颗粒更多的是选择冲服,既能单独使用,亦能配方,可用于临床各科,特别是在治疗小儿外感发热､咳嗽､厌食等常见病的治疗选择上更有优势｡此外,配方颗粒还能与饮片､中成药与西药联合应用,甚至还与穴位按摩､微波等合用｡

1.6.2外用 配方颗粒以水溶后制成外用制剂,可洗可泡,应用于皮肤病､腔道疾病和疮肿等病症｡配方颗粒还可用于熏蒸疗法,将熏洗方药制成的颗粒放入水中溶解,以热蒸汽熏蒸患处,水温降后,再泡洗患处,同样适用于多种病症｡此外,将配方颗粒研匀,加水调成膏状,还可用于外敷,适用于皮肤病､溃疡病和创伤等｡

1.6.3保留灌肠 配方颗粒还可以用于保留灌肠｡将灌肠方药放入水中溶解,清洁或保留灌肠,适用于盆腔炎､结肠炎､前列腺炎和慢性肾功能不全等患者｡

2.1配方颗粒与传统饮片的等效性

中药配方颗粒能否包含饮片的全部成分的特征信息存在较大争议｡有观点认为中药配方颗粒只是对传统汤剂的剂型进行改革,而不是新药研究｡从目前研究资料来看,利用指纹图谱技术对多个厂家的同种中药配方颗粒和中药包片进行全成分分析,发现它们之间的全成分相似度及有效成分含量存在差别｡此外,中药配方颗粒与饮片质量之间的换算没有官方的标准,不同产家的换算方式也各有不同,这也影响了配方颗粒的有效性和安全性｡目前的换算方式为当量,是以煎煮前药材的质量与制成后颗粒的质量比来进行换算,这种换算方式的科学性还需进行深入的研究｡单味提取的配方颗粒能否达到配伍中药煎煮过程中的增效､减毒等作用也一直是争论的焦点｡

建议:利用更为先进科学的中药指纹图谱分析技术对传统饮片与配方颗粒的成分､药理､药效及等效性进行更深入的对比研究｡总局也应尽快出台配方颗粒的质量标准,对中药饮片的来源､炮制､加工､提取､制剂及调剂等进行明确规定｡新规定可作为企业的生产标准,也可作为监管部门的执法依据,更可作为医师为患者开处方的参考｡

2.2中药配方颗粒单煎合并与复方汤剂共煎的差异性

传统中药复方汤剂,在煎煮过程中不同药物的成分之间可能会发生酸碱中和､酯水解､糖链水解､聚合､缩合､氧化､还原､消除和变性等化学反应｡复方合煎是一个极其复杂的动态过程,煎成的汤剂是水溶出的多成分的复杂体系,包括溶液､胶体､混悬液和乳浊液,是多种药效成分共同起作用的液体剂｡目前认为中药复方合煎有三方面作用:①促进药物有效成分的溶出,增强生物活性;②产生新的化学物质;③降低有毒中药的毒性｡而中药配方颗粒由单味饮片分别煎煮､制粒后再合并,在煎煮过程中,仅仅是单个中药的成分相互之间可能会发生一些反应,与传统复方共煎相比就缺少某些特别反应而影响疗效｡

建议:由相关政府主管部门组织,要求各企业加强复方合煎与单煎合并的基础与临床疗效差异性研究,并提供其研究基础数据,针对疗效差异进行可信度高的基础研究及临床疗效观察｡

2.3价格问题

中药配方颗粒在整个制备流程中,对药材的质量要求非常严格,需要进行提取､制粒､包装和调剂等复杂的工艺流程,这就导致其价格要贵于传统饮片药,配方颗粒的价格目前比饮片平均高30%~50%｡且医保支付体系对使用中配方颗粒的医疗机构有严格的限制,如广东汕头市中心医院宣布,从2017年8月1日起,全市中药配方颗粒不再纳入医保范围;2017年9月福建公布第一批医保补充目录时明确指出中药配方颗粒医保基金不再支付;2018年1月27日黑龙江省人社厅“关于《黑龙江省基本医疗保险､工伤保险和生育保险药品目录(2017年版)》中药饮片支付问题的通知”提到中药免煎饮片､配方颗粒和破壁饮片将不纳入医保范围｡这就导致购买配方颗粒得自费,增加了患者的经济压力,也限制了配方颗粒的广泛应用｡

建议:政府应适当调控饮片及配方颗粒的价格,以维护中药市场的平稳发展｡生产企业也应开发新技术,降低生产成本｡同时,政府应逐渐增加使用范围,把中药配方颗粒的使用纳入医保支付体系,以减轻患者的经济负担｡

2.4溶解度和口感问题

在临床应用时,患者及医师反映中药配方颗粒有时溶解不完全,并且服用时口感不好｡有的患者提出服药时,不管用开水冲泡或用温水送服或用文火煎煮后服用,仍有部分物质不能完全溶解｡而患者也不知道这些难溶物质是否具有疗效,因此服用时要么弃去渣滓,要么一起吞服;另外有患者反映有的配方颗粒溶解后浓度很高,口感相较于煎剂更差,少数患者服用后会出现恶心､呕吐等不适反应｡

建议:相关部门出台质量标准,规定配方颗粒的溶化性限度,生产企业内部检测时,溶化性达不到内控标准的坚决不允许上市｡同时生产企业需继续改进加工及提纯工艺,改善配方颗粒的溶解度和口感｡

2.5试点生产,缺少竞争

2001-2002年,国家药品监督管理局先后批准了6家企业进行中药配方颗粒的试点生产｡到现在为止,虽然其他如浙江､江西､黑龙江､河南､安徽､广东､湖北等省份相继发布了省级试点,但仍没有第七家国家级的试点企业出现,整个行业仍处于一个相对垄断的形势｡许多具有足够条件的中药生产企业的却没有取得配方颗粒生产的国家准入资格,无法进入该行业,致使整个行业缺少有效竞争,不利于充分发挥市场的杠杆调节作用,无法高效合理地配置社会资源,不利于整个中药配方颗粒行业的长远发展｡

建议:制定企业的准入基本标准,达标一家就准入一家｡改变仅有6家企业进行生产的局面｡对有意向进行中药配方颗粒生产的企业进行严格审查,准许有资质､有实力､有条件的中药企业进入中药配方颗粒生产领域,引入市场竞争机制､发挥市场调节作用､合理配置资源,促进配方颗粒行业健康可持续发展｡同时加强对整个行业的监督管理,防止扩大试点后出现混乱｡

2.6其他问题

配方颗粒还存在以下问题:①基础研究与实际应用脱节;②各企业标准自成体系,行业标准不统一;③市场监管力度不足;④综合性研究不足,缺乏安全性研究;⑤规范化临床试验缺失;⑥原料药材的选种､种植､采收､加工､炮制､提取､浓缩､制粒､包装､运输､储藏等每个过程的质量问题;⑦患者认知度偏低等｡这些问题都需要国家､企业以及每一名从业人员的共同努力才能解决｡

中药配方颗粒出现的时间还不长,有一些争议也在所难免｡配方颗粒也并不是要完全替代传统饮片,它只是作为对其的一种补充｡我们也不要仅停留在问题的争议上止步不前,应该乘着“十三五”的东风,并借着医药改革的春风逐渐放宽政策｡各企业公平竞争､百家争鸣,同时监管部门也要加强监管力度｡像这样着力在问题的解决上,也许能开辟出一条新的道路｡相信在不久的将来,随着现代化制药工艺技术及检测技术的不断进步和完善,中药配方颗粒的应用前景将更加广阔｡