引  言

随着上个月《化学仿制药参比制剂目录（第二十一批）》的公示，注射剂一致性评价的进程必然将被进一步提速。对于注射剂，刚参加工作的药学新人对注射药剂研发很容易有两个误区，要么被脂质体胶束纳米粒混悬剂等复杂制剂吓倒，要么就是很容易轻视，认为注射剂就是原辅料加水一溶解就行了，其实不然，注射剂研发也是有很多学问的，也不仅仅是研究包材，确实有些复杂制剂难度很高，需要我们端正态度细心谨慎的研究。处方前研究能够帮助在前期确定项目难点，制定项目进度表有很大的帮助，下面笔者就给大家复习总结下注射剂处方前研究的一些基础知识点，希望能对大家的项目研发有所帮助！

处方前研究应通过制剂研究和分析研究共同来获得基础知识（不单单是制剂同学的工作），同时处方前研究也可以促进和支持后续的处方研究。（对注射剂的详细具体要求可以参考《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》，这些技术要求不仅是针对仿制药，新药也可以参考）

注：化学物的分子性质一开始可以通过一些预测软件进行预测，比如溶解度和pH-溶解度曲线。

共溶剂系统比如乙醇，丙二醇，聚乙二醇和甘油通常用来和水混合制备成共溶剂系统，从而提高原料药的溶解度。共溶剂系统促进溶解的机制通常跟“相似相溶”有关，即极性分子易于溶于极性系统，弱极性分子易于溶解于弱极性系统。

虽然共溶剂在促进溶解方面有很大的作用，但需要注意的是有些共溶剂是有毒性的（比如溶血）和局部刺激。另外也要注意，共溶剂系统一经稀释可能发生原料药沉淀的可能性。可以提前进行试验考察评估共溶剂系统经稀释后发生沉淀的可能性。

表面活性剂通常是指两亲性分子（亲水的头部和亲脂的尾部），在溶液中达到一定浓度的时候，就会形成胶束，其中亲脂性药物就被包载在胶束的核心。胶束的核心为亲脂性药物创造了不一样的环境，某种程度上讲胶束的核心能够起到稳定剂的作用。美国NeXstar制药公司开发的两性霉素B（AmBisome）是世界上第一个上市的脂质体产品，中国上市的有紫杉醇脂质体注射液(力朴素)。 

复合物是由两个分子组成的整体，比如药物分子和增溶配体通过弱的非共价键（偶极-偶极，疏水或者氢键之间的相互作用）结合在一起。环糊精是其中的经典代表，已经在药物研发中得到重要的应用。从制剂研发的角度来看，环糊精因为可以和水溶性差的药物结合在一起，从而提高药物的溶解度，是一种提高药物溶解度的不错手段，HP-β-CYD已被美国药典收载为注射用辅料。

 稳定性和药物降解

降解机制：小分子药物的降解可能有多种原因，但大部分降解途径可以归类为水解（大多与溶液的pH的有关，因此需要研究确定溶液的最稳定pH），氧化（如果有氧化问题，需要研究充氮或其它惰性气体或者加抗氧剂）和光降解（对于因光线而易氧化变质的药物，在生产和贮存过程中，应尽量避免光线的照射，或直接使用有色遮光容器保存）。原料药降解可能会导致很多问题，需要根据原料药的降解机制具体问题具体分析。

处方前稳定性研究：通常研究原料药在固体和溶液状态下的稳定性，具体可参考ICH Q1B。

盐基选择：很多药物或者是弱酸，或者是弱碱，因此能跟多种酸或碱成盐。成盐后能改变原料药的理化性质，药代动力学和工艺性质，同时又不改变发挥药效作用的基团。为了形成稳定的盐，成盐前的药物应该比与之成盐的共轭酸的pKa大两个以上才会稳定，因此也帮助确定哪种盐是合适的。

对于注射剂，通常是采用成盐的方法来增加原料药的溶解度。另外，并不一定只能在产品生产前将原料药制备成盐，也能在注射剂生产的时候在溶液中加入相应的酸或碱形成相应的盐。

晶型选择：固体制剂研发一般对原料药的晶型关注很多，这是因为晶型会影响固体制剂的生物利用度和制备工艺的选择。但是，注射剂研发同样也需要关注原料药的晶型，因为不同晶型的API会有不同的溶解度，不同的溶解速度，不同的吸湿性。应该注意到，最稳定的晶型其溶解度也是最低的，如果注射液或混悬剂中使用的是亚稳态晶型的原料药，那就得注意产品储藏期间内发生析晶的风险（由亚稳态晶型向稳定性晶型转化）。溶剂成熟研究和产品的温度循环研究可以尽早帮助发现识别这些问题。

当溶剂分子插入药物的晶格，就会形成溶剂化物，当溶剂是水，那就是形成了水合物。水合物一般要比无水合物更稳定，但同时溶解度也会降低。因此理解和鉴定药物的溶剂或水合物同样是非常重要的。

在设计注射剂处方中会用到很多辅料，有些辅料是用来增加药物的溶解度，或用来增加制剂的物理或化学稳定性，或用来控制制剂的其它性质。使用新的辅料可能就得需要做额外的药理学和毒理学评估。（辅料具体给药途径的最大用量，可以参考FDA的iig数据库，但经常也不能得到满意的答案）

现在可以使用DSC或等温热传导量热法研究原辅料相容性（考察原辅料之间是否发生反应）从而获得第一手资料，但这些方法获得的资料有时候也是不准确的。现在研究原辅料相容性最常用的方法还是通过加速条件考察产品的稳定性。

生产过程中注射剂需要和生产设备接触，比如不锈钢配制罐，玻璃，硅胶管和滤芯。储藏期间注射剂要和包材紧密接触，为防止在生产或储藏过程中发生吸附或不相容，有必要在处方前研究注射剂跟包材和生产设备的相容性。关于包材的选择，可以参考国家药品监督管理局药品审评中心翻译的《FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则》。

注射剂处方前研究就是为了对原料药的理化性质有尽可能充分的了解，还有就是跟辅料和包材的相容性研究，对后续的制剂研发总体有个大致的了解。

参考文献

1. In situ salt screening-a useful technique for discovery support and preformulation studies.