一、背景介绍

医疗器械的灭菌方法多种多样，包括湿热法、干热法、辐照法、环氧乙烷灭菌法等。环氧乙烷灭菌是器械制造商为保证医疗器械安全而广泛采用的一种方法。资料表明美国大约50%的无菌医疗器械采用环氧乙烷灭菌。对于一些产品来说，例如材质为特殊聚合物，含有多层包装、含有难灭菌组件的产品，环氧乙烷灭菌具有不可替代性。

大多数无菌医疗器械上市之前，美国食品药品监督管理局（FDA）会对提交的材料进行审查以评估灭菌相关资料是否符合FDA的法规和要求，以及是否符合FDA认可的国际标准。环氧乙烷灭菌相关的两个标准（ANSI AAMI ISO 11135和ANSI AAMI ISO 10993.7）阐述了如何开发、验证和控制灭菌过程，以及控制环氧乙烷相关残留物的可接受水平等内容。

尽管环氧乙烷灭菌是许多医疗器械制造过程中必不可少的环节，但环氧乙烷可能对接触或过度接触的人员产生负面影响，也会引发环境排放问题。美国环境保护署（EPA）负责审查和执行《清洁空气法》对环氧乙烷排放的规定，以保护公众免受重大风险。根据最新的空气毒物评估报告，EPA已经确定环氧乙烷是美国几个地区的重点关注对象。长期接触环氧乙烷会刺激眼睛、皮肤、鼻子、喉咙和肺，损害大脑和神经系统，产生头痛、失忆和麻木等副作用。长期和职业性接触环氧乙烷也可能引发癌症。

二、创新挑战

2019年初，一个曾对594种医疗器械进行灭菌的大型环氧乙烷灭菌工厂关闭，FDA发现环氧乙烷灭菌工厂关闭可能导致相关产品短缺，则立即开始密切监测相关情况，并与受灭菌工厂关闭影响的器械制造商保持沟通，鼓励他们主动向FDA提供可能出现的产品短缺问题。FDA持续监测需要受到环氧乙烷灭菌工厂关闭影响的医疗器械供货量，特别关注用于挽救生命、维持生命的高风险医疗器械。例如，在史密斯医疗公司（Smiths Medical）Bivona气管插管的案例中，FDA通过帮助制造商及时变更地址，将供应中断影响降到最低，帮助缓解了设备短缺的问题。

环氧乙烷灭菌相关问题不仅关系到产品安全的持续保证，还与医疗器械的有效性密切相关。解决该问题需要监管部门和产业创新的共同努力，考虑到环氧乙烷在医疗器械灭菌中的重要性，FDA一直在探索解决方案以避免潜在的器械短缺问题，并鼓励器械制造商采用创新的方式对医疗器械进行灭菌，减少对环境和公众健康的影响。

FDA于2019年7月宣布两项创新挑战。一是开发新的灭菌方法和技术以替代环氧乙烷灭菌方法。鼓励新型和前瞻性解决方案，这些新的灭菌方法涉及的新设备或新模式应与医疗器械材料（包括包装材料或无菌屏障）互相兼容，并具有可扩展性。二是减少环氧乙烷的排放。鼓励制定策略减少环氧乙烷气体的排放，必须使用环氧乙烷灭菌医疗产品时尽可能接近零排放。创新策略可能包括改变现有的灭菌过程、工作流程和程序。

FDA从2019年7月15日到2019年10月15日征集利益相关者、学术界、产业界和其他方面提出的灭菌过程解决方案。共收到46份申请，审查后挑选出12份申请，涉及内容包括各种创新思想和新方法，如二氧化氮灭菌、蒸汽过氧化氢灭菌、降低灭菌剂浓度和使用乙烯氧柔性室技术等。下一步，FDA将直接与这些被选中的申请人合作，加快灭菌过程创新技术的开发和审查。

三、咨询委员会建议

2019年11月，FDA召开公共咨询委员会会议，EPA、疾病控制和预防中心有毒物质与疾病登记处联合机构、医药和保健产品管理机构、其他利益相关者和公众共同参与会议。咨询小组一致认为，应采取一切可行途径减少环氧乙烷的使用。

咨询委员会会议上收集到两项建议，一是器械制造商应减少无菌器械包装中纸张数量，如标签和使用说明书。当使用环氧乙烷灭菌时，医疗器械必须密封在一个可透气的包装中，使环氧乙烷气体进入和解析。当灭菌时，纸张与器械一起装入包装，不仅阻碍环氧乙烷到达器械，还意味着需要更多的环氧乙烷才能有效灭菌。因此，FDA鼓励器械制造商在对器械用户可行和安全的情况下使用电子材料。FDA正在与医疗器械行业共同推进这一改变。

第二个建议是，FDA可以通过加快批准医疗器械制造商对环氧乙烷灭菌方法、流程和设备进行的相关变更申请，来帮助缓解医疗器械短缺问题并推进医疗器械灭菌改革。如果医疗设备制造商更改了其原始上市前批准（PMA）提交的用于对其器械进行灭菌的方法、流程或设施，制造商通常需要向FDA提交一份PMA补充文件进行审查和批准，然后才能进行这些变更。然而，考虑到灭菌工厂的关闭及其对医疗器械的影响，有必要加速工艺和现场变更的批准，以减少环氧乙烷的使用量并将供应中断的影响降到最低。为了加快对环氧乙烷灭菌工艺和设备相关变更申请的批准，FDA宣布实施环氧乙烷灭菌主文档试点计划（EtO试点计划）。这个自愿性项目有两个组成部分，一个是关于灭菌过程，另一个是器械制造商。首先，对于密闭空间使用环氧乙烷对一次性医疗器械进行的灭菌过程（器械被放置在密闭空间并将环氧乙烷注入），当进行灭菌地点变化或者降低环氧乙烷浓度时需向FDA提交主文档。主文档是提交给FDA的一份文件，用于支持上市前提交的文件，以提供有关医疗器械制造、加工、包装和储存中使用的设施、工艺或物品的机密详细信息。主文档是一种参考文件，有助于对灭菌过程进行合理的科学评估，相同材料或工艺的不同产品可使用同一份主文档资料。其次，当第三类医疗器械的灭菌过程在EtO试点计划范围内时，经FDA的许可，制造商和赞助商可以参考并提交其灭菌供应商提供的主文档资料，不提交PMA补充资料。这一举措旨在对灭菌供应商和PMA持有者提交的主文档进行快速审查和反馈。

FDA表示通过更有效的审查和反馈，能够快速批准灭菌场所的搬迁，加快改进灭菌方法的实施，从而减少医疗器械灭菌所需的环氧乙烷使用量，与此同时继续确保患者获得安全的医疗器械。FDA将继续与EPA等机构合作，鼓励采用创新的方法对医疗器械进行灭菌，避免潜在的器械短缺，减少对环境和公众健康的不利影响。

参考文献：

[1] Preventing Medical Device Shortages by Ensuring Safe and Effective Sterilization in Manufacturing. https://www.fda.gov/news-events/fda-voices-perspectives-fda-leadership-and-experts/preventing-medical-device-shortages-ensuring-safe-and-effective-sterilization-manufacturing#main-content

[2] FDA Innovation Challenge 1: Identify New Sterilization Methods and Technologies. https://www.fda.gov/medical-devices/general-hospital-devices-and-supplies/fda-innovation-challenge-1-identify-new-sterilization-methods-and-technologies#list

[3] FDA Innovation Challenge 2: Reduce Ethylene Oxide Emissions.

https://www.fda.gov/medical-devices/general-hospital-devices-and-supplies/fda-innovation-challenge-2-reduce-ethylene-oxide-emissions

[4] Statement on new steps to advance innovation in medical device sterilization with ethylene oxide.

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-new-steps-advance-innovation-medical-device-sterilization-ethylene-oxide