针对包装材料在冻干粉针剂洗瓶工序、灌装工序、冻干工序、轧盖工序中所遇到的问题，由此对包装材料在粉针制剂生产进行过程分析。冻干粉针制剂属于非最终灭菌产品，对无菌和生产环节控制有严格的标准，且由于其是静脉注射产品，质量控制出现问题可能会引起热源过敏、血栓等一些不良反应，直接影响到患者生命安全。冻干粉针剂所用的内包材直接接触药液，是影响产品质量的重要因素，因此冻干粉针剂包材对于药品质量及生产工艺的重要性不言而喻。

冻干粉针剂使用的内包材包括玻璃瓶、丁基胶塞、铝盖三大类：玻璃瓶与药液直接接触过程中的隔阻性能、耐腐蚀和耐酸能力等；丁基胶塞与药液的相容性、穿刺落屑、不溶性微粒、自封性、挥发性硫化物等；铝盖的铝件材料、开启力、配合性等都直接影响到药品质量。且冻干粉针剂所使用包材必须经得起高温灭菌和低温冷冻，从保证药品质量的角度上，更应该对上述包材进行综合考量和评估，与此同时也要重视包材是否符合生产工艺要求及适用于生产设备的问题，下文结合实际情况分别探讨不同内包材对冻干粉针剂药品生产过程的影响。

玻璃瓶对生产过程的影响

2012年11月8日，国家食品药品监督管理局办公室下发了《关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知》[1]，对药品生产企业所使用的包装材料玻璃瓶提出了更严、更高的要求，目的在于加快我国药用包材玻璃瓶的更级换代，提高各种注射剂类型的药品质量，确保患者用药安全的同时减少生产过程对药品质量的影响。

药用包材玻璃分为硼硅酸盐药用玻璃和钠钙硅酸盐药用玻璃，钠钙玻璃用于一次性使用的输液瓶、口服液等，硼硅玻璃用于冻干粉针剂、血液制品、生物制品等注射剂。硼硅药用玻璃包括高硼硅玻璃、中性硼硅玻璃、低硼硅玻璃，根据耐碱性、耐酸性及析出物风险等综合评价用于不同特性的冻干粉针剂[2]。目前国内冻干粉针剂中低硼硅玻璃和钠钙硅酸盐玻璃的应用最为广泛，但是这两种药用玻璃瓶的化学稳定性差，对于碱性、酸性的药品易出现：①药液对玻璃有腐蚀作用，易出现玻璃脱片；②玻璃瓶含有少量的镁、钙等杂质，易出现小白点和雾状微粒[3] 。而高硼硅玻璃适用于对铝、钡、锶敏感制剂，耐酸耐碱性强，具有很好的化学稳定性。

我国冻干生产线线上的联动设备在结构上与国际上基本相似，国际上联动设备做工精致、性能稳定、结构合理、净化装置高，我国这些年生产线联动设备的制造技术也有了很大进步，设备自动化、设备精密度、设备运转性能都有很大提高，生产联动线整体优势的提高对包材玻璃瓶与设备的匹配度、整体质量等有更高的要求，因此包材玻璃瓶对于药品生产过程会存在一定影响[4]。

联动线上的洗瓶工序，是对包材玻璃瓶用纯化水和注射用水进行清洗，清洗后的包材玻璃瓶需要检查不溶性微粒是否合格来判断清洗程度。洗瓶上瓶前包材玻璃瓶外包装的去除也是比较关键的环节，若玻璃瓶吸附薄膜、纸片等异物，经过隧道烘箱时产生灰尘会影响药品的澄明度。包材玻璃瓶质量和尺寸及包材与生产设备的匹配性直接影响整个药品生产过程的药品质量。质量不符合生产标准的包材玻璃瓶在经过洗瓶、烘干程序时时会产生破瓶、碎瓶头等情况造成药品澄明度不达标。包材玻璃瓶存在尺寸差异时，导致生产设备输瓶轨道运行中出现卡瓶、倒瓶等现象，操作人员进行故障排除操作时会干扰药品质量；灌装、轧盖时若出现瓶子、胶塞、铝盖不匹配会造成药品密封性差、轧盖质量不合格。另外，玻璃瓶质量不均匀会在冻干过程中出现爆瓶、裂瓶等现象。

胶塞对生产过程的影响

胶塞一般分为天然胶塞和丁基胶塞。天然胶塞主要是由乳胶制成，其中有92%～95%的橡胶烃和5%～8%的非橡胶烃[5]。天然橡胶在使用过程中易出现以下几个问题：①一般表面不光滑，对一些微生物、热源及污染性强的物质有很强的吸附性；②不易摩擦，用机械搅拌时容易产生更多的不溶性微粒；③化学性质不稳定，易与药液发生反应；④天然橡胶价格便宜、生产工艺简单，制备过程会对大气造成污染。丁基胶塞主要由异丁烯和（≤3%）异戊二烯在-90℃超低温下聚合而成，是目前烃类高分子材料中透气性最低的一种[6]，其主要组分为生胶（丁基胶塞）、硫化剂、硫化促进剂、活性剂、增塑剂、填充剂和着色剂[7]。丁基胶塞使用过程中的优缺点：丁基胶塞结构中引入了活跃的氯、溴原子，形成卤化胶塞，它不仅具备优良的性能，也具备降低抗氧化剂污染、质量稳定、成分单一、安全性高、惰性强等优势，但是丁基胶塞有增加生产成本、价格较高、原材料主要靠进口等劣势[8]。国家食品药品监督管理局鉴于天然胶塞与丁基胶塞的优缺点在2005年下发了《关于淘汰普通天然胶塞的通知》，并规定自2006年1月1日起全面停止使用天然胶塞。

包材丁基胶塞的清洗灭菌关乎到整个药品生产过程，清洗灭菌的主要目的是防止清洗胶塞运输、转运过程中不产生不溶性微粒，并能达到灭菌除热源的效果。关于清洗并不是次数越多越好，一般情况下只能清洗一次，清洗次数过多会造成胶塞发涩，导致生产过程的灌装上塞环节出现胶塞在上塞轨道内不走、压不上塞和掉塞等情况，而且胶塞发涩也会导致冻干粉针剂压塞过程中出现压塞不紧，造成药品气密性差，同时压胶塞不好也会造成轧盖过程中轧盖质量大打折扣，严重影响到药品质量。有的企业在丁基胶塞清洗过程中会增加“硅化”以增加胶塞光滑度，少量硅油本身对人体是无害的，但硅油有可能在检验中脱落，会对不溶性微粒的检测产生影响[9]，硅油过多也会造成冻干过程中出现跳塞现象。还有的企业只在胶塞出厂时进行“硅化”，清洗时不再进行“硅化”以减少硅油对于药品的影响，另外胶塞清洗灭菌过程中高温干燥时间过长会增加穿刺脱落粒数。

铝塑组合盖对生产过程的影响

随着制药行业的发展，制药企业对药用包材要求越来越高，铝塑组合盖是普通铝盖的替代品[10]，铝塑组合盖是用热压铆合将铝盖与塑料盖组合在一起形成的一种铝塑组合盖新型瓶盖，主要用于冻干粉针剂、粉针剂、口服液剂型、注射液剂型等剂型的封口[11]。铝塑组合盖是一次性使用不直接接触药液的包装材料，有以下几个优点：①铝塑组合盖抵抗外来张力强，能耐受气候的变化；②铝塑组合盖的结构简单、成本低、密封性好、易扭断；③涂层对铝起到保护作用，具有附着力强、耐高温、卫生环保等作用；④外观形式多样，可以增加产品的标识，增加防伪，体现审美。

虽然铝塑组合盖不直接接触药液，但是药品生产质量管理规范（GMP）还是将其定性为内包材，说明了铝塑组合盖对于药品质量的重要性。铝塑组合盖在生产过程中对药品质量的影响主要体现在以下几个方面：①对于铝塑组合盖的清洗，GMP没有对铝塑组合盖的清洗做无菌检查要求，但在做设备清洗验证时进行了铝塑组合盖无菌的检查；②轧盖过程中产生的铝屑会对药品质量产生影响，2010版GMP已要求轧盖设备要具备除屑装置来减轻铝屑的影响；③轧盖过程中铝塑组合盖对胶塞是否有损伤也会对药品质量产生影响，有的铝塑组合盖设计不合理，轧盖时会对胶塞造成损伤，破坏产品的气密性从而严重影响产品质量；④玻璃瓶、胶塞、铝盖组合盖的匹配程度对药品的气密性也有一定的相关性。

小结

综上所述，冻干粉针剂包材玻璃瓶、丁基胶塞、铝塑组合盖影响药品质量的各个方面，我们如何避免这些风险呢？首先应该严格审查包材供应商资质，提出产品需求并选择与产品相适应的包材，对采购的包材进行入场检验，检验合格后进行包材的试机工作，保证包材玻璃瓶、胶塞、铝塑组合盖能够适应相应的生产设备，同时配套包材之间要互相匹配，通过试机使包材能够达到产品的工艺要求，同时根据国家标准的更新及长期生产中遇到的问题，及时将包材的使用需求反馈给包材供应商，并进行周期性修订和审查，建立起药品包装材料质量控制内环。使包装材料在整个药品生命周期内中处于可控状态，降低包装材料对药品质量的影响。