变更的原因和计划

1、由于之前的供应商计划不再生产该类玻璃瓶，因此需要增新的供应商

2、变更之前的工作：

（1）预计变更实施的时间：

a.根据生产计划备货，确保至变更关闭之前的生产计划

b.初步制定变更的启动和各项工作的开展计划

（2）初步筛选适合的新供应商：

a.资质满足要求，能生产所需要的材质和型号的玻璃管制瓶；

b.已经在同类产品上得到广泛应用；

c.供货水平、价格适合

3、确定变更的具体内容，是否同时关联其他变更

一、初步评估确定变更级别

依据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》，前提条件满足以下情形为微小变更：

1、未改变包装材料和容器的材质、类型

2、与制剂直接接触的包装材料和容器形状、尺寸未发生变更或等效（如在不改变内部尺寸的情况下增加玻璃瓶厚度等）

3、不影响产品的稳定性

4、包材已经批准或者包材已备案且登记状态为A

二、评估对产品可能的影响和需要开展的工作

三、各项研究结果确认

1、供应商选择

（1）管制瓶登记状态为A；三批全检质量符合要求

（2）供应商审计符合要求 

2、按照批准的工艺进行连续三批生产（使用三批包材）

（1）生产过程和各项参数、过程控制结果与变更前一致；

（2）变更前后产品质量无明显差异；

3、稳定性研究

（1）进行加速和长期稳定性考察；

与变更前进行对比，各考察时间点结果和整体趋势无明显差异

（2）按照稳定性考察方案继续研究

4、相容性研究（委托外部实验室进行）

（1）进行可提取物、浸出物研究，结果均低于限值；

（2）玻璃内表面脱片测试，未观察到侵蚀脱片的情况

5、密封性研究

（1）采用微生物挑战法验证合格

（2）真空衰减法验证合格器的材质、类型、

四、药学研究资料整理提报

1、新旧供应商证明文件

2、工艺补充验证报告复印件

3、连续三批产品的检验报告单

4、变更前后制剂长期稳定性试验图谱

5、变更前后制剂加速稳定性考察图谱

6、相容性研究报告的复印件

7、密封性验证报告的复印件