摘  要

国内外监管机构针对仿制药临床试验出台了相关指导原则，特别是对生物等效性研究和生物类似药研究的等效性判定标准有着不同的要求。本文通过对等效性判定标准进行汇总分析，以期为国内仿制药的研发提供参考与指导。

关键词：生物等效性；生物类似药；临床等效性；监管；标准

等效性临床试验在药物研发过程中发挥着重要的作用。如化学药品仿制药的上市申请需要与原研药进行生物等效性（biological equivalence，BE）试验，验证其与原研药的生物等效性；药物的某些变更也可能需要通过生物等效性试验验证其变更前后的生物等效性；甚至有些仿制药还需要经过Ⅲ期确证性的临床等效性试验，证明其与原研药之间存在临床等效性，才被准予递交上市申请。生物类似药为治疗用生物制品的仿制药，其上市通常需要经过临床药理学比对研究和临床有效性比对研究，而这些比对性研究通常也采用的是等效性设计。

随着化学药品仿制药和生物类似药在医药市场的蓬勃发展， 国内外监管机构出台了相关指导原则， 规范药物的研发及其相关的临床研究。本文主要通过分析国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）、美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）和日本药品及医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA） 发布的关于生物等效性研究和生物类似药研究指导原则， 特别是对等效性判定标准进行了研究，以期为我国仿制药研发提供参考和指导。

一、生物等效性试验

生物等效性定义为在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂的药物吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内[1]。目前最常用的是以药动学（PK）参数[ 如药物浓度- 时间曲线下面积（AUC）、最大血药浓度（Cmax）]作为终点指标，评价受试制剂释放并被吸收进入循环系统的速度和程度，是否满足预先设定的等效性判定标准。

国内外监管机构通常推荐使用平均生物等效性（average bioequivalence，ABE） 方法进行生物等效性研究。ABE 是采用双单侧检验法检验试验药物和参比制剂的平均药动学参数差异，若设定Ⅰ类错误为0.05，则等价于药动学参数差异的双侧90% 置信区间（90% CI）[2]。各监管机构对等效性判定标准基本相同， 仅某些细节要求有所不同（ 表1）。NMPA 要求受试制剂和参比制剂的几何均数比的90% CI 在80.00%~125.00% 范围内。PMDA 对于仿制药人体生物等效性试验的要求见图1[3]。对于高变异药物，即1 个或多个PK参数的个体内变异系数（within-subject coefficient of variation,CVw%）≥ 30% 的药物，可采用ABE 方法或者参比制剂标度的平均生物等效性（reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法进行评价[4]。采用ABE 方法评价时， 应以受试制剂和参比制剂的主要PK 参数（AUC 和Cmax）的几何均值比的90% CI 在80.00%~125.00% 范围内为等效判定标准。采用RSABE 方法时，需采用重复交叉设计，要求-θS2WR的单侧95% CI 上限≤ 0。分别代表受试制剂和参比制剂PK 自然对数变化后的总体均数；S2WR 为参比制剂个体内变异；θ 为（ln 1.25 /σw0）2，σw0 为法规限度，一般规定为0.25，对应参比制剂个体内方差为0.252。同时， 制剂间主要PK 参数的几何均值比的点估计值需落在80.00%~125.00% 范围内。当个体内变异较小时，FDA 与NMPA的要求一致[5]。EMA 定义CVw% ＞30% 的药物为高变异药物， 推荐采用放宽等效限度的平均生物等效性（average bioequivalence with expanding limits，ABEL）方法，将等效性判定标准放宽至exp（±k •SWR）。其中，k 校正因子规定为0.760，以保证SWR =0.294（ 即CVw% = 30%） 时等效性界值在80.00%~125.00% ；若CVw% ≥ 50% ， 则等效性判定标准放宽至69.84%~143.19%[6]。国内外监管机构对不同个体内变异生物等效性判定标准进行比较（图2）。窄治疗指数（narrow therapeutic index，NTI）药物或窄治疗窗药物一般是指剂量或血药浓度的微小变化，即可能导致治疗失败和/ 或严重不良反应，进而危及生命，导致永久或严重的残疾或功能丧失的药物。窄治疗窗药物根据参比制剂CVw% 的特点应适当收紧等效性判定标准。FDA 要求当参比制剂CVw% ＜ 21%时，成比例地缩窄90% CI。个体内标准差比值（σWT/σWR）的90% CI上限≤ 2.5。FDA 与NMPA 的要求一致。EMA 要求90% CI 在90.00%~111.11% 内。虽然等效性判定标准根据不同药物的特点有所不同，但其中心思想仍为保证仿制药与参比制剂的生物等效性。

二、生物类似药研究

生物药多由生物活体产生，其相对分子质量大、药物结构复杂，对生产工艺依赖性较大，难以被精确仿制。生物类似药作为生物药的仿制药，是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品[8]。近年来随着生物类似药井喷式的发展，以及由于生物类似药的特殊性，各国监管机构出台了相关指导原则，用于指导生物类似药的研发与评价，并且基本均要求制药企业在生物类似药递交上市申请前需要先进行Ⅰ期临床药理学比对研究和Ⅲ期确证的临床等效性试验。其中，临床药理学比对研究的统计学评价与生物等效性试验的要求基本相同。

2015 年FDA 出台的《证明与参照药具有生物相似性的科学考虑》（Scientific Considerationsin Demonstrating Biosimilarity to aReference Product）[9] 的指导原则，推荐等效性试验作为临床试验或者研究验证其生物类似性。FDA于2016 年制定发布了《供证明与参照药具有生物相似性的临床药理学数据》（Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product）[10] 的指导原则， 明确给出了生物类似药与参照药PK/药效学（PD） 相似的可接受标准。即采用双单侧检验，设定Ⅰ类错误为0.05，计算生物类似药与参照药相应指标的几何均数比研究结果的90% CI，可接受范围在80.00%~125.00% ；若申办方提出其他可接受范围，需要证明其合理性。EMA 指出，对于主要的PK 评价指标，任何比传统等效性判定标准80.00%~125.00%范围更宽的标准需要验证其合理性，次要指标不需要定义可接受范围[11]。2015 年，PMDA 在生物类似药的第三版问答文件中明确PK 对数均值差的双侧90%CI 落在log0.80~log1.25 的范围时为等效[12]。NMPA 未推荐PK/PD 相似的可接受标准， 但通常在审评时参考90% CI 在80.00%~125.00% 范围内；同时指出对于PK 比对试验研究，通常采用等效性设计研究吸收率、生物利用度的相似性，应预先设定等效性界值并论证其合理性，应对消除特征（如清除率、消除半衰期）进行分析[8]。

生物类似药研究需要考虑证据链的完备性，因此在满足PK的相似性要求之后，还需进行生物类似药的临床有效性比对研究。对于生物类似药的临床有效性比对研究，FDA、EMA、PMDA 和NMPA 均推荐采用等效性设计，需预先设定等效界值。FDA 对于临床有效性比对研究的Ⅰ类错误率要求在0.05（ 相当于双单侧90% CI）；EMA 和PMDA 为0.025（相当于双单侧95% CI）；NMPA没有进行统一的规定，Ⅰ类错误率均有设定为0.05 和0.025 的情况，主要是综合考虑生物类似药的整体证据链的结果，包括药学结构、非临床研究、临床药理学研究和临床比对研究。

三、小  结

生物等效性研究和生物类似药研究基本上都要求试验药物与参照药具有等效性，并且对临床药理学数据提出了相似的等效性判定标准。虽然各国监管机构对这2 个领域的药物研发和研究的等效性判定均给予了较多关注， 即指导相关药品的上市申请，但仍存在着诸多问题：如在高变异药物的生物等效性评价中，RSABE 和ABEL 方法及其判定标准已广泛应用，但有不少研究指出这2 种方法均会导致Ⅰ类错误膨胀[13-15] ；如生物类似药的临床药理学评价与生物等效性有众多相似的标准，但随着生物类似药临床研究评价体系的不断完善，也将有更加完善的等效性判定标准。另外，生物类似药的临床有效性和安全性研究除了推荐采用等效性设计，也可考虑非劣效设计[16-17]，但在考虑采用非劣效设计之前，建议与监管机构进行沟通确认。