我们都知道聚合物涂层Polymer已经在心血管领域的支架中广泛应用，2002年初登陆欧洲市场的第一代药物支架DES，即使用了基于生物稳定的聚合物药物载体，譬如聚（乙烯-乙酸乙烯酯-共聚物）（PEVA），聚甲基丙烯酸正丁酯（PBMA），和（苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯）嵌段聚合物（SIBS），由于植入后死亡和心肌梗塞的发生率较高，特别是不良血管内皮化，以及永久聚合物涂层持续存在引起的晚期支架内血栓形成，被认为是第一代DES相关的潜在风险。因此，可生物降解的第二代聚合物涂层DES应运而生，当然后面还迅速出现了可全身降解的聚合物支架（金属镁和其它聚合物）.

图1 可降解与传统支架的材料比较

当然在支架之前，合成的各类聚合物，例如聚乙烯（PE）、聚氨酯（PUR）、聚乙交酯（PGA）和聚丙交酯（PLA），一直是医疗各类植入物的首选材料，其中PUR具有出色的血液相容性，因此可作为支架的材料；而PGA通常用作手术的缝合材料。也有将含有PGA的支架与聚己内酯（PCL）混合，用作递送药物基质的报道。可生物降解聚合物的典型代表是聚羟基羧酸，例如PGA、PLA、聚（3-羟基丁酸酯）（P(3HB)），聚（4-羟基丁酸酯）（P(4HB)）和PCL，其中，虽然 P(4HB)适用于血管移植物和心脏瓣膜，但由于P(3HB)具有触发猪模型中广泛炎症反应的能力，因此尚未被临床运用。即便如此，这些聚合物的生物相容性，尤其是其在支架上的表现，很大程度上取决于降解动力学；且往往生物相容性更高的材料，例如合成PLA，需要降解的时间更长，譬如数年，而降解的聚合物碎屑也可能会产生导致栓塞。（那么问题来了，这些聚合物哪里可以买到呢~~哪里都可以，毕竟组装大国不是浪得虚名）

图2冠脉支架涂层的性能比较（包括可降解与不可降解）

那么我们可以很容易联想到一个例子，紫杉醇DTX，这原本就是个抗癌化疗药。但是它水溶性差，可溶于有机溶剂，即使是微粉化和/或共溶解以提升其溶解度后，将这种小分子选择性递送至靶病变/肿瘤细胞的方式也很重要，因需要防止其于给药后迅速分布到健康细胞中。为了改善溶解性、稳定性和分布等药物特性，需要开发专用的药物输送系统，li如：1）基于脂质的药物输送系统，例如脂质体（Liposomes, Niosomes），固体脂质颗粒等；2）基于纳米技术的药物输送系统，包括各种微球，碳纳米管，基于金属的纳米颗粒和纳米纤维；3）聚合物递送系统，包括聚合物束，聚合物囊泡，聚合物蛋白或小药物偶联聚合物。（西罗莫司药球同理~）

图3小分子药物不仅分布在肿瘤组织中，还广泛分布在所有健康组织中，从而导致不良副作用（左）；高分子载体旨在通过优先在肿瘤内蓄积使得健康组织免于毒性，这主要是利用了肿瘤组织增生杂乱的脉管系统和不良的淋巴引流，通过增强的渗透和储留（Enhanced permeation and retention，EPR）效应实现的（右）

肿瘤药物可以简单地分为以下四类，如下图4，其中抗代谢药的例子是5-氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，贝伐单抗，而抗微管蛋白剂就包括紫杉醇，多烯紫杉醇，长春新碱。烷基化剂与DNA共价结合使其交联，其包括奥沙利铂，顺铂，环呤酰胺等。这些大多数使用的抗癌药物都是疏水性的，对迅速分裂的正常细胞也存在影响，譬如毛囊细胞、骨髓细胞和消化道系统；此外，所有抗癌药物的主要局限是多种耐药性，包括各类突变。

图4 抗癌药物主要分类

聚合物科学的进步使得目前其不仅局限于共溶质或支架，可具有复杂而先进的性能，并可作为新型药物传递的载体。除了下面的纳米材料，还有基因工程等等报道。

图5 纳米药物的开发时间轴

图6 纳米材料用作癌症治疗的药物载体。其具有独特的生物学特性，可改善EPR效应，提高生物利用度，降低药物毒性（注意右上角的应用范围）

今天又说到这了，冠脉药物支架的辉煌仍在，其他药物支架的年代还会远嘛。

 图7 2013-2021年，10个全球市场（美国、英国、法国、德国、意大利、西班牙、巴西、中国、日本和印度）冠脉支架，包括裸支架和药物洗脱支架，和非血管类支架的销售情况

引用文献：

1.     Anne Strohbach, Raila Busch. Polymers for cardiovascular stent coatings. International Journal of Polymer Science. Volume 2015, Article ID 782653. 

2.     Konstantinos D. Rizas, Julinda Mehilli. Stent polymers. Do they make a difference? Circ Cardiovasc Interv. 2016;9:e002943.

3.     Sonja Dragojevic, Jung Su Ryu, Drazen Raucher. Polymer-based prodrugs: improving tumor targeting and the solubility of small molecule drugs in cancer therapy. Molecules. 2015 Dec;20(12):21750-21769.

4.     Imran Ali, Mosa Alsehli, Luciana Scotti, et al. Progress in polymeric nano-medicines for theranostic cancer treatment. Polymers 2020, 12(3),598.