原料药的存在方式一般是固体的，并且目前市场上研发的药品也是固体占比较大，即使一些药品以液体或者半固体的形式上市，其原料药一般也是以固体形式存在的。原因就是固体可以结晶纯化，后续处理要相对来说更方便一些，并且固体的稳定性一般来说要强于液体。

药用固体可按如下图大致分类。离子型加合物是由阴离子以及阳离子组成，也称之为盐。分子型加合物一般由中性分子所组成，可分为溶剂化物或共晶物，是由所加入分子的物理状态所决定的。

图1 药用固体分类

晶型对药物性质的影响

（1）溶解度

不同晶型药物的溶解度受到其自由能的影响，并且也受到温度的影响，一般来说，亚稳定晶型的溶解度要高于稳定晶型。而药物的溶解度受到影响，就会影响后续药物的溶出，也会引起溶液介导的晶型转变。

（2）生物利用度

我们一般认为影响口服药物吸收的因素有药物在胃肠道中的溶出速率以及以及药物透过胃肠道膜的速率。生物药剂学分类中属于BCS Ⅱ类及Ⅳ类的药物，限制其吸收的因素为溶解度，药物透过胃肠道膜的速率对其影响较小，所以我们可以将药物制备成无定形或者亚稳定晶型，从而改善其溶解度，促进药物的吸收。选择合适的药物固体形式对于研发高质量的药品至关重要。

但是我们要知道，药物制备成亚稳定晶型后，体外溶解度及溶出速率提高只有一段时间，当药物浓度超过平衡溶解度时会结晶析出，从而降低溶解度。但是这个过程也是需要一定时间的，在这段时间内，人体会把药物吸收，所以一般不会发生在胃肠道内的浓度堆积现象。

（3）吸湿度

固体一般通过吸附、吸收、潮解以及晶格合并等方式与水分发生相互作用。

一般条件下，水分子被吸附形成单分子层，高湿度时会形成更多的分子层。

而吸收是指水分子进入固体内部，嵌入晶格缺陷或无定形区域，形成溶液。因为无定形的自由能更高，所以对水分子亲和力更强，对水分的吸收也就更多。一般情况下，水分吸收是占主要部分的，表面吸附占比较小。

对大多数药物而言，无定形成分是水分吸收的主要原因，而每种结晶性药物都存在一定量的无定形，并且可能会因为研磨、湿法制粒和干燥等制剂工艺而增加，这些都会对产品的质量产生一定的影响。

（4）化学稳定性

一般来说药物的理化性质以及颗粒性质会影响其化学稳定性，如结晶度、含水量、溶解度、表面水层pH、粒径以及熔点等。

（5）机械性能

不同晶型分子间的排列方式是不一样的，分子间的作用性质以及程度也是不一样的，所以受到机械力时的反应程度也是不同的。

制剂工艺对药物晶型的影响

在我们制备制剂产品的时候，很多时候药物会发生晶型的变化，这就可能对药物的溶出、稳定性以及生物利用度等方面造成影响，所以一般情况下，我们需要尽量确保制剂中药物的晶型是不变的。那么造成药物晶型变化的因素有哪些呢？

让我们一起来学习一下下面这些容易让药物晶型发生改变的工艺操作吧。

（1）粉碎

第一个容易让药物晶型发生改变的制剂工艺就是粉碎。有时候为了提高药物的溶出速率，我们会对药物进行粉碎处理，以减小粒径，从而提高溶出速率。但是在粉碎的过程中，可能会产生较高的热量，从而诱导药物的晶型发生转变。如果粉碎温度过高的话，可能会导致药物晶型转化为亚稳定型或稳定型晶型。

有时候粉碎的过程中我们还会加入一些辅料或者溶剂，这些辅料或者溶剂也可能会诱导药物的晶型发生转变。

（2）制粒

制粒过程需要将物料制备成具有一定形状和大小的颗粒，一般会使用湿法制粒或干法制粒。

如果选择湿法制粒，就会引入溶剂、剪切力以及一定的温度变化，这些条件都会促使药物的晶型发生转变。而选用干法制粒的话，由于不加入溶剂，所以相对于湿法制粒要更为稳定一些，但是物料还是需要经过辊轴碾压，也可能会改变药物的晶型。

（3）干燥

一般湿法制粒后，我们需要将颗粒进行干燥处理从而除去溶剂，但是多晶型的药物经常会在干燥的过程中发生晶型变化，特别是溶剂化物药物分子，在干燥的过程中容易失去溶剂分子或者水分子。

（4）压片

由于压片的过程中需要施加一定的压力，而药物的亚稳定型晶型与稳定型晶型会相互转化，并且与压力大小直接相关，一般来说，压片过程中高能量的晶型会转变为低能量或更加稳定的晶型。对于很少受到热能和机械能影响的胶囊填充等工艺过程，一般不会发生晶型转变。

（5）包衣

一般情况下，包衣层不会导致药物晶型发生变化，但有时候我们制备微丸时，会将药物溶解于包衣液中，通过包衣使药物同包衣层附着在微丸表面，这个过程容易使药物的晶型发生变化。

药物不同的晶型具有不同的性质，如药物的溶解度、溶出速率、稳定性等理化性质，所以会影响药物的稳定性及生物利用度，最后影响药品的安全性和有效性。为了确保药品质量，有必要对不同的药物晶型进行研究。若不同晶型的性质差异对药品质量有影响，则需要对不同的药物晶型进行选择，并建立产品的质量标准。

在选择药物的晶型时，一般优先选择热力学稳定的晶型。对于无定型和亚稳型晶体，虽然可以提高溶出度，但是随着时间的推移有可能会转变为更稳定的晶型，所以须保证药品在后续制剂制备、贮存时晶型不发生改变。

法规状态

（1）《2020版中国药典》

9015部分药品晶型研究及晶型质量控制指导原则指出：“当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。”

“优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质混合使用。”

（2）《化学仿制药晶型研究技术指导原则（征求意见稿）》

本指导原则是2021年9月26日CDE最新发布的指导原则征求意见稿，该指导原则指出：“对于仿制药，通常情况下应选择与参比制剂一致的晶型，若有足够的试验数据证实其他晶型制备的仿制药与参比制剂生物等效且具有合适的稳定性，也可选择与参比制剂不同的晶型。无论选择何种晶型，均应对所选择晶型进行充分的理化性质和稳定性研究。申请人应关注在原料药和制剂制备和贮存过程中可能会生成或转化的晶型。”

研究思路：“对于仿制固体制剂、半固体制剂和混悬剂，应主要考虑晶型对原料药及制剂工艺和稳定性的影响，以及对制剂溶出和生物利用度/生物等效性的影响，在充分研究晶型对其影响的基础上，确定是否有必要对药物的晶型进行控制。”

以下为该指导原则决策树：

决策树1

决策树2

决策树3

（3）《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）》

该指导原则指出：“对药物制剂关键质量属性产生影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型一致性和晶型放置过程稳定性。共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量比，可以通过 X-射线单晶衍射、X-射线粉末衍射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差示扫描量热法和/或晶体形态等分析方法进行结构确证。”

（4）《ICH指导原则：Q6A》

“多晶型：有些新原料药以不同晶型存在，不同晶型物理性质不同。多晶型也可能包括溶剂化物或水合物（亦称假多晶型）和无定型物。有些情况下，晶型不同可能影响新药制剂的质量或性能。如果已证明存在不同晶型且不同晶型会影响制剂的性能、生物利用度或稳定性，就应指定合适的晶型。”

以下为该指导原则决策树：

决策树1

决策树2

决策树3

结合上述的一些指导原则我们可看出，如果我们的原料药不是多晶型、或者不同晶型的原料药对产品的工艺、安全性以及有效性没有影响，那么我们就可以停止考察并且不制定质量标准；但是如果不同晶型间有不同的性质，并且影响产品的安全性及有效性，那么我们就要制定相应的质量标准。