问题:中间体1过程中产生的杂质，中间体1中检测大约有0.5%，在中间体2检测0.01%。合成不做加标试验，在中间体1中当未知杂质，在中间体2中控制0.1%以下。这种控制策略是否可以？

答：可以尝试两种控制策略：

1.中间体1中控制该杂质为特定杂质，限度0.5%，如果该杂质结构已确认，评估是否有DNA反应活性，中间2中设为未知单杂(默认该杂质是在中间体2工艺中清除；如是转化且会残留，那中间体2还得研究转化杂质)。

2.中间体2控制(0.1%)，前提中间体1中未知单杂限度包含该杂质。

策略2存在中间体1中未知单杂限度过高，CDE不一定认可，但可根据中间体2该杂质的残留数据和该杂质的DNA反应活性说明支持性理由，其最终不影响原料药的杂质谱。

首推策略1，策略2也可被接受。

IND相关问题

问题1:临床期间变更申办方，只需要在系统上提交一个申请就行不？

答：临床期间不能真正意义上的变更申办方，仅能进行登记系统操作的一个变更。申办方还是要合并临床方案、药学等提交了补充申请拿到批件才算是完成了变更。

问题2:吸入制剂的吸入特性限度是根据什么规则制定的？ 稳定性6月数据的均值加减3SD吗？ 另外改良新药申报时比如三月申报时也要定吸入特性限度不？吸入特性未包含在质量标准中。

答：参考药效的给药剂量，结合制剂样品已累计的微细粒子剂量数据和递送总量的上下限来制定限度，新药可暂不限定每一层级的限度；稳定性做常规的关键点就行。不建议递送速率定标准，递送速率的偏差会比较大，且受雾化器的影响很大，同厂家不同批次的雾化器都可能有差异，吸入给药的剂量更多是结合FPF和递送总量来计；当然，如果你的品种对起效时间有要求，那是需要考虑递送速率的标准。

问题3:一个辅料，药典标准测粒度和粒度分布用的是粒度分布仪，我们没有这仪器，是应该删掉这个检验项目不做还是用别的方法测或者是委检？

答：正常生产应该委托不是批批检验，也得定期检验一下，研发可用原厂COA。

问题4：现在提交公文需要网上预约吗？

答：有些提交了电子的，还需要再提交纸质的，待CDE要求和通知。

问题5:一个药品有两个规格，处方比例相似且PK呈线性，认为可以做大免小，如果报IND的话，需要每个规格都申请临床么，还是报一个就可以？

答：3类药物申报，两个规格，认为小规格可免。IND只报需要做临床的那个规格，NDA的时候都报，写上小规格的豁免依据。

问题6:报美国IND，化药资料中需要提交CTD资料的3.2.A部分吗？

答：不需要。

问题7:网络传输方式新注册申请受理后，如有补正的话，是不是要交两个光盘，第一次申报的一个补正的一个。

答：是的。

问题8:申请表中的包装厂是不是指初级包装厂？不用考虑次级包装厂？

答：是的。

问题9:液相色谱中有关物质波长选择，一般怎么考虑？

答：新药是一步一步从头做的，每一步反应中间体的波长最大吸收可能都不一样，先从建立每一步反应的波长开始，然后找出每一步产物和主要杂质的共有波长，这样几步反应下来，肯定有很难除去的特定杂质，那么重点关注这个杂质响应高的波长，如果得到该杂质的对照品，进行全波长扫描，结合每王步中间体和最终产品的紫个扫描图，找出最佳的检测波长，主要是要以主要几个特定杂质响应强的波长为主。

问题10:现在境内制剂，是否可以使用未登记的境内原料药？就是原料资料放在制剂申报资料中，原料药不要登记号？

答：受理过不了。

问题11:辅料当时统一导入平台的品种（I状态），现在启动了和制剂的关联审评，CDE老师让通过电子提交补充资料，电子提交的通道在哪里？

答：使用Ukey登录一下原辅包审评意见。

问题12:进口原料药前置注册检验，是在中检院检测还是在口岸所检测呢？

答：向中检院申请，分配口岸所。

问题13:中国药典上的产品存储条件是强制要求一致的吗？比如原料药中国药典上大部分都是密封保存，实际密闭保存就足够稳定了。

答：CDE批准前会要求你们与中国药典保持一致。

问题14:辅料的技术资料随制剂一起提交审评的话，辅料的技术资料应该放在CTD格式资料的什么位置？

答：32P4。新辅料详细研究资料在32A。

问题15:原料药CDE登记包装规格，是需要每种包装规格都要做稳定性吗？

答：不同包装形式分别做，装量没必要。

NDA相关问题

问题16:说明书、标签核准完毕电子提交终版后，CDE会或者NMPA还会对内容进行修改吗？

答：如果CDE说是最终版，理论上不会有修改了。

问题17:原大规格NDA获批后，拟增加小规格的补充申请，采用处方等比的策略豁免临床，参照上市后变更溶出问答指导原则，需要对比标准介质和常规介质的溶出，因为大规格溶出有堆积，溶出方法采用的桨法75rpm,请问小规格对比溶出时是用50rpm还是75rpm？指导原则建议用50rpm或者篮法100rpm，但是这两种方法大规格溶出都有堆积，大小规格溶出会不相似。

答：如原有溶出方法不适用，需要进行开发，待适用再进行对比。

问题18:中间体1过程中产生的杂质，中间体1中检测大约有0.5%，在中间体2检测0.01%。合成不做加标试验，在中间体1中当未知杂质，在中间体2中控制0.1%以下。这种控制策略是否可以？

答：两种控制策略：

1.中间体1中控制该杂质为特定杂质，限度0.5%，如果该杂质结构都确认了，评估是否有DNA反应活性，中间2中设为未知单杂(默认该杂质是在中间体2工艺中清除；如是转化且会残留，那中间体2还得研究转化杂质)。

2.中间体2控制(0.1%)，前提中间体1中未知单杂限度包含该杂质。策略2存在放大中间体1中其他未知单杂限度，CDE不一定认可。所以策略1更加合适。

问题19:如果附条件上市的产品，所附条件有的可能不能如期完成（不是关键项目），是不是必须要跟CDE提前提交沟通交流？还是采取其他措施？

答：需要与CDE沟通或者公文交流，说明理由，待同意方不影响产品的上市销售。

问题20:请问原料药的起始物料可以备案吗？如果能备案的话，怎么样能状态变为A呢？

答： 起始物料如果是要用活性成分，可以登记备案，流程和原料药一样。

问题21:制剂产品中所使用的原料药是没有单独审评的，合并在制剂产品中递交的；对于进口制剂而言，当制剂产品进行再注册的时候，是不是也需要缴纳原料药的再注册费用啊？

答：这个要看制剂的历史，不久前就有个客户的进口制剂再注册被CDE补正要求删去原料药相关内容，重新递交。进口制剂在国外生产，所用的原料药就算没有在国内登记也不会影响你的再注册的。

问题22:若药品批件中留了作业，需报补充申请。那完成这个作业之前，能申请这个品种的上市前GMP符合性检查吗？

答：我们咨询当地审评中心，说的是看留的什么作业，需要评估是否影响GMP检查，可以将批件给发给他们，确认影不影响GMP符合性检查，不影响就不用等补充申请完成就可以开展GMP。

问题23:一个原料药，目前没有载入任何药典。国内有已获批的供应商，我们的生产工艺与目前已获批的生产商不同，想问一下，我们必须遵循该生产商的质量标准？生产工艺不同，是否有灵活性可言呢？

答：原则上可以参考已获批的品种，但仿制产品不再是仿标准，而是工艺和质量稳定可靠。质量标准的建立参考ICHQ6A或者CDE在2013年发布的质量标准建立指南要求分别建立。原则上建立的标准不低于已获批产品的标准，如不能做过，需要有详细的研究和理由。总的来说，建立的质量标准需要符合法规要求，并不低于已获批产品的质量。