前言

根据2019年统计数据我国医疗器械生产企业已达到1万7千余家，其中可以生产三类医疗器械的企业为2000家左右，医疗器械行业表现出非常强劲的增长态势。根据工信部网站公布的有关数据过去多年医疗器械年复合增长率保持在15%左右，2018年的医疗器械生产企业主营输入为6380亿元，据此预测2021~2022年期间我国医疗器械总产值有望突破万亿元规模。医疗器械行业不仅国内市场销售额持续增加，而且进出口总额在国际贸易冲突加剧的情形下依然持续增长。2018年进出口总额为457.96亿美元，数据显示医疗器械出口虽然仍以中低端产品为主，但是高附加值产品占比不断增加，出口医用耗材的价格增幅显著。医疗器械走出去的战略不仅可以在激烈的竞争市场中另辟蹊径，也更容易使自己的产品获得高附加值和国际声誉，反过来促进产品在国内的销售，所以目前越来越多的企业开始尝试在欧美进行医疗器械的产品申报。但是由于技术的进步法规的复杂性也随之提高，满足最新的法规要求显得不那么简单。这使得像Eurofins这样的跨国第三方检测服务公司可以向中国的医疗器械企业提供更多的帮助，帮助企业完成走出去的战略。一个好的第三方服务公司可以利用本身对法规和同类产品的熟悉，帮助企业减免不必要测试，在降低企业负担的同时提高申报的成功率。

美国医疗器械法规概况

美国是国际上最早从法律上对“医疗器械”做出定义的国家，1938年美国国会通过了《食品、药品和化妆品法》对医疗器械做了简单规定，1976年通过了该法的修正案，强化了对医疗器械的监管力度并确认了医疗器械的分类管理。这是国际上首次以国家立法的方式对医疗器械实行管理。1990年美国签署了《医疗器械安全法》增加了不良事件调查，风险防控，辐射卫生等要求进一步完善了医疗器械的管理。目前FDA负责医疗器械的部门是CDRH（Center for Devices and Radiological Health）。

在美国医疗器械进入美国市场的主要途径为：豁免,510（K）和PMA。豁免主要适用于特殊情况。此外临床实验的医疗器械管制也有豁免的相关规定，让供应商有简化途径获得设备安全性和有效性数据从而为510（K）和PMA提供支持，但仍需与上市时同样的合格标准，也就是此时供应商依然需要完成安全性评估。510（K）指的是向FDA递交的某种医疗器械准许进入美国市场的申请文件（Premarket Notification 510 (K)）, 旨在申明申请上市的器械已经符合相关规定。而PMA（Premarket Approve）主要针对第三类医疗器械产品，是三个申请中最为严格的一个。

根据风险等级不同，FDA将产品分为三类（Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ）。Ⅰ类产品风险较低执行一般控制，绝大部分只需要注册、列名和实时GMP规范即可进入美国市场，少数需要递交510(K)，递交资料及后FDA只进行公告；Ⅱ类产品一般实行特殊控制，需要GMP条件加510（K）流程，少数产品可以得到通告豁免；Ⅲ类产品最为严格，除了GMP规范还需进行PMA，申报通过FDA除了给与公告外也会发送正式的市场准入批准函。此外无论是510（K）还是PMA申请人都必须向FDA递交一份有保证人签名的声明，类似于药品的上市许可人制度。这也是企业在美国申报应当注意到的不同点。

欧盟医疗器械法规概况

欧盟为多个成员国的集合，在1988年就开始讨论统一欧盟医疗器械管理的问题，并发布了三个与医疗器械有关的重要指令《有源植入医疗器械指令，AIMD》《医疗器械指令，MDD》和《体外诊断医器械指令，IVDD》。随后的时间里这些指令被多次修订，最终在2017年5月5日欧盟正式公布MDR医疗器械法规2017/745/EU用于取代旧MDD医疗指令93/42/EEC和AIMD有源植入性医疗器械指令90/385/EEC，并于2020年5月25号强制执行。用法规代替指令进一步消除了欧盟个成员国的分歧，提高了医疗器械的质量和安全标准。

与美国不同，为了在欧盟范围内统一审批，消除贸易壁垒欧盟从各成员国的第三方质量检测机构中统一认定了一批通告机构（NB）负责审查，而欧盟仅直接对NB机构进行审核确保其秉公处理。所以很欧盟第三方检测机构同时身负检测服务单位和通告机构两种职能。

在欧盟，医疗器械根据人体接触性质和时间可以分为4类（Ⅰ，Ⅱa，Ⅱb，Ⅲ）。Ⅰ类产品为不穿透皮肤的无源设备，由生产企业自行负责质量、安全性和有效审查；Ⅱa 类产品为与人体接触小于1小时的外科器械，其中产品设计由生产企业负责，通告机构主要检查其质量体系；Ⅱb 类产品为与人体接触为1-30天的器械，由通告机构审查，检查质量体系、抽检样品，同时生产企业应提交产品设计文件；Ⅲ类产品由通告机构审查，要检查质量体系，抽检样品，并审查产品设计文件和风险分析报告。

医疗器械简介

根据新的欧洲医疗器械监管(MDR) 745/2017以及ISO 10993，医疗设备被定义为“由制造厂商单独或结合在一起，为人类一个或多个特定医疗目的使用的任何仪器、设备、器具、机器、工具、植入物、体外试剂、假体、材料或其他类似或相关的物品。医疗器械在人体内或体表不会通过药理学、免疫学或代谢手段实现其主要预期作用，但可以通过这些手段辅助其预期功能。” 医疗器械多种多样，不同类别的医疗器械的检测要求也是不同的，某些器械可能兼属多个类别，可能要考虑进行所属类别的相应评价。

一个常规的医疗器械研发在设计阶段完成后需要考虑安全性和有效性。ISO委员会颁布了ISO 14971和ISO 10993等相关的法规标准，并且各国的监管机构颁布的医疗器械相关的法规，规定了医疗器械的安全性相关检测项目。包括：体内外生物相容性测试（细胞毒性，刺激和致敏性，急性/亚急性/亚慢性毒血症，植入（皮下，肌肉，骨骼），血液相容性）；化学表征测试；化学和物理化学测试；可提取物和可浸出物及降解产品评估；微生物学测试（生物负载和无菌，内毒素，辐射灭菌验证）；病毒灭活验证研究；包装验证等测试。有效性则主要根据产品本身的设计机理来进行检测设计，包括并不限于功能测试、材料与环境的适用性、使用寿命等相关测试。

检测要求详解

化学表征测试

ISO 10993-18:2020是关于化学表征最新的版本，该版本的更新无疑再次说明了化学表征的重要性。化学表征是指通过数据收集和补充测试(例如通过化学测试)来获得化学信息的过程。更准确地说，它需要使用分析化学来确定和限定装置中和/或从装置中提取的化学物质的量。

进行化学表征的有两类测试：直接材料表征和评估设备可能释放的其它物质的测试。前者测试评估材料的内部化学性质。后者通过可提取和可浸出物的分析（E&L）评估那些可以从设备中滤出的物质，然后根据可容忍的暴露水平由一组专家进行毒理学风险评估。评估使用ISO 10993-17:2002中建立的文献和工具对每种化合物进行检查。其中，可提取物是“使用强于或至少与临床使用条件相同的提取溶剂和/或提取条件后，从医疗设备或材料中释放的物质”。可浸出物通常是可提取物的一个子集，是“在临床使用过程中可以从医疗设备中释放的物质”。

大多数可提取物和可浸出物的产生是受材料添加剂的影响，如抗氧化剂、增塑剂、热稳定剂、紫外光稳定剂以及着色剂.此外，可提取物和可浸出物也可能是由于设备的表面残留物或物理降解而产生的。由于可提取和可浸出的化合物可能有毒，它们对患者安全构成潜在风险。在历史上，每种医疗器械都需要进行广泛的动物试验，以确定其生物相容性。但是现在我们通常可以使用化学分析识别潜在的可浸出物并通过毒理学文献对这些潜在的可浸出进行毒理学评估以推测其对患者安全的影响。

Eurofins拥有先进的检测设备和丰富的数据库，可以帮助客户使用最合适的方案来进行样本的处理并确认出析出物的种类和来源。

毒理学测试

在化学表征测试中，可提取物和可浸出物要进行毒理学评估，强调建立可浸出物质的允许限度，如ISO 10993-17《可浸出物质的允许限度的建立》所概述。FDA要求对大多数医疗器械进行全面的毒理学风险评估来确认产品的安全性。毒理学风险评估分为四个主要步骤，旨在科学地识别和评估医疗器械的真实风险，符合ISO 14971《医疗器械风险管理在医疗器械上的应用》。这些步骤包括: （1）危害识别；（2）危害表征；（3）暴露评估；（4）风险表征。毒理风险评估是医疗器械整体评估的重要组成部分。这项工作在减少在医疗设备进行动物试验的必要性方面已经取得很大的进展。

Eurofins是全球医疗器械毒理风险评估的领导 者。我们的毒理学家是 ISO 技术委员会的积极成员，拥有30多年的行业服务经验，可以识别和评估各类添加剂，包括着色剂，加工助剂等的毒性 以及相应的风险。

生物相容性测试

随着植入式医疗器械市场的迅猛发展和新型医疗器械技术的不断涌现，ISO委员会以及各国医疗器械监管机构对医疗器械的生物相容性进行了更加严格的要求。ISO 10993-1推荐的基于医疗设备类型、患者接触类型和患者接触持续时间的统计点（见图二）。因此了解ISO 10993中概述的医疗设备生物相容性测试，包括对于给定的设备需要考虑哪些测试是非常重要的。

图二：生物相容性检查时间点

在生物相容性方面，我们会经常听到“三大项”的说法。这涉及到细胞毒性、致敏性和刺激性试验。不管其类别、患者接触方式和接触时间，在大多数医疗设备上测试这三种生物效应是必须的。细胞毒性试验（ISO 10993-5）是目前三种方法中唯一的体外试验，它将评估从设备中提取的浸出物对活细胞（L929小鼠成纤维细胞）的影响。而致敏性试验（ISO 10993-10)是一种体内试验，用于评估浸出物引起IV型超敏性的能力（例如延迟型超敏反应）。其中，致敏性实验的金标准是Magnusson & Kligman (M&K)试验。M&K试验的工作原理是诱导并反复将生物体组织暴露在医疗设备或医疗设备的提取物中，以确定重复暴露是否会导致红肿。最后，刺激性试验（ISO 10993-10）类似致敏性实验。然而刺激试验主要评估医疗设备造成的即时反应。

虽然“三大项”在生物相容性测试应用最广泛的，但根据ISO 10993的要求，还需要考虑其它一些测试，以全面评估医疗设备的生物效应。例如，全身毒性（ISO 10993-11）、可植入性（ISO10993-6）、基因毒性（ISO 10993-3)和血液相容性（ISO 10993-4)。这些都是需要根据医疗设备的预期用途考虑的生物学评价。

生物安全性评估

有些医疗器械（例如：植入式）与药物类似，都是直接与人类身体接触的的物质。所以，其生物安全性显得尤为重要。医疗器械的生物安全性评估也是当前的指南和监管法规（ISO、EN、各国药典、ATSM等）的一项要求，包括生物负载测试，热原和内毒素检查，无菌测试等。同时，生物安全性评价可以用于微生物鉴定，环境监测，水样分析，抑菌效果测试以及可重复使用设备的清洁、消毒和灭菌评价。

 Eurofins医疗器械检测服务在全球拥有10个微生物实验室和6个无尘无菌室，可以快速响应各种微生物检测需求。实验室拥有经验丰富的团队，以确保提供不同法规下的产品开发测试和灭菌验证程序。实验室还将提供支持质量研究和产品放行测试所需的环境监测服务和相关验证，比如对洁净室操作环境的监测。

病毒灭活试验

病毒安全性是医疗器械评价的一个重要指标。医疗器械受到病毒污染的途径来源有很多，包括（1）医疗器械中使用了动物源的物质（器官、组织。体液等）；（2）原材料，供体等可能受到污染；（3）在生产制造过程（试剂，操作）可能造成的病毒污染物。这也就是说明病毒安全评价和病毒灭活试验对医疗器械的重要性和必要性。

既然医疗器械也有可能受到病毒污染，从而对人体产生不良的影响。那么，我们在医疗器械检测评价过程中，就应该考虑去除这些潜在的风险。针对于病毒污染，首先我们应该分析该医疗器械容易受到什么样的污染（使用了什么物质），该医疗器械的类型是什么（植入式或其他），并且考虑病毒污染带来哪些危害性。然后根据我们的分析，进行相关的病毒灭活试验，去除病毒污染物的危害性。

医疗器械的病毒灭活研究主要依据ISO 22442准则进行研究。第一步是进行相关的文献查询，即在灭活步骤的基础上，根据ISO 14160选择用于验证的4种测试病毒。第二步是GLP方法设计。即定义详细验证方案，病毒灭活方法设计的初步步骤以及使用委托方的灭活步骤（针对每种测试病毒）的验证。最后一步就是执行GLP方法验证和灭活步骤。根据ISO 22442-3准则确定灭活动力学，并对灭活步骤进行病毒验证研究。

包装测试

在医疗器械的研发过程中，除了需要验证医疗设备的本身设计功能之外还需要大量的测试需求来确保产品可以完整地到达最终用户的手中。同时，在设计、制造和包装设备时，应考虑到制造商提供的说明和信息，在运输和存储过程中不会对它们的预期用途的特性和性能造成不利影响，并且应考虑到设备和人员的预期目的，以尽量减少污染物和残留物对患者造成的风险，在投放市场时可以保持出厂的状态。因此，包装的设计和测试也同样的重要。

 对于包装测试，我们主要依据ASTM和ISO法规标准进行的。包括：（1）无菌密封完整性；（2）有效期测试；（3）运输测试；（4）材料测试；（5）标签测试。这些完整的测试可以保证医疗器械的完整性和合规性。

总结

随着科技的发展和生活水平的不断提高，医疗器械的选用会越来越先进，其产品结构会不断调整，功能更加多样化，市场容量也会不断扩大。但是其临床试验申请和上市申请也会越来越严格，监管部门也会越来越注重医疗器械的安全性。这样就会对医疗器械的检测提出更高的要求，并且由于各国政府监管机构的要求不同，也使我们在申报要求产生一些差异性。但是，随着ISO标准以及各国监管机构的指南的修订并发布，医疗器械的风险管理和检验检测这个话题将再次成为业内讨论的热点，对医疗器械生产商、注册人、检验机构及监管机构产生巨大的影响。

参考文献：

《详解美国FDA对医疗器械的分类方法》 苏子言岁月 2016

《美国、欧盟医疗器械法规概况及与我国法规对比》陈以祯、高慧君2008