前言

近日，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心CFDI发布了《药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）》和《药品注册核查要点与判定原则（征求意见稿）》，表明药品注册核查已成为药品注册非常重要的环节。对于药品生产企业来说，面临药品监督管理部门的现场核查是一个普遍性问题，那么如何在正式迎检前做好相关的准备工作是每个企业应该重点关注的问题。本文将从现场核查之工艺板块应关注的方面进行讨论。

药品注册现场检查，是指药品监督管理部门对所受理的药品的批量生产的过程、注册申请文件的一致性、GMP合规性，以及数据可靠性进行的实地检查及审查。药品注册核查包括药品注册研制现场核查和药品注册生产现场检查。

由于现场核查涉及面较广，本文暂从迎检前的内部核查预演工艺方面进行讨论。

一现场核查涉及的法规依据

《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）

网址：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2077/376150.html

《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）

http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2174/376152.html

《药品注册现场核查管理规定（征求意见稿）》（国家局2019.05.17发布）

网址：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2101/337812.html

《仿制药质量和疗效一致性评价现场核查指导原则》（2017年77号）

网址：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300342.html

《药品生产现场核查风险评定指导原则》（ 食药监药化监[2014]53号）

网址：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/102300.html

《药品生产质量管理规范》（2010年版）

《药品注册现场核查管理规定》（ 国食药监注[2008]255号）

网址：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2196/323683.html 

二现场核查的基本要求及范围

 1.基本要求：

真实性与数据可靠性：确保申报资料与原始记录（生产记录、辅助记录、原辅包、参比制剂等台账卡账及实物）的真实性，原始记录数据真实可靠完整，数据清晰且可追溯，不存在逻辑性问题，禁止一切造假行为。如：生产记录与辅助记录无逻辑性问题（举个例子：生产记录投料时间为09：50，而相关辅助记录仪器使用开始时间为09:53，生产记录与辅助记录仪器使用时间存在逻辑性问题）

一致性：确保申报资料与原始记录的一致性，原辅包来源、标准、台账和实物的一致性，生产车间、批量、工艺、处方、生产设备与申报资料的一致性，转移方案、工艺规程、申报资料、验证方案和报告之间的关联一致性等。

合规性：生产过程、数据处理、参比制剂及实物存放等符合《药品生产质量管理规范》。

2.范围：

根据《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）规定，以下品种会进行现场核查，截图如下：

而主要会进行现场核查的品种主要是：

①国家局集中受理的品种，如：按照新药申报程序申报的药品或者仿制药、化学药品固体仿制药一致性评价品种、化学药品注射剂仿制药一致性评价品种、进口品种等；

②生产工艺发生变更的补充申请等

三工艺板块核查思路

1.需要准备的工艺板块资料

原始记录：批生产记录、辅助记录、原辅包来源、台账等

技术转移：各个版本技术转移方案、工艺规程

验证资料：清洁验证、产品工艺验证方案与报告、灭菌工艺验证方案及报告、产品密封性验证方案及报告、设备PQ验证报告等

申报资料：药学研究资料

其他资料：人事档案、培训档案等

2.工艺板块核查思路

 ①一致性

A.工艺板块需重点关注技术转移方案与工艺规程及批生产记录相对应的操作方式、工艺描述、原辅包信息来源及工艺参数等是否一致，以确保工艺变更具有充足的理由。如某API技术转移文件投料温度为55℃~60℃，而验证方案及生产记录描述均是50~60℃，工艺参数不一致导致文件之间关联性不足，可升级空白记录进行补充说明。

B.工艺转移文件及质量分析转移文件重叠部分，如质量标准、成品保存条件等需保持一致。

②真实性、规范性、数据完整性及可溯源性、合理性

A.生产记录及辅助记录是否进行及时记录，各操作工序之间是否存在逻辑性问题，生产记录与辅助记录之间是否存在逻辑性问题，如：生产记录投料时间为17:09，而相应辅助记录称量时间为17:12，二者存在逻辑性冲突，操作真实性及规范性存疑。

B.生产记录的模板是否合理，关键步骤是否进行记录，生产活动应严格遵守验证方案及相应工艺规程的要求，完整的收集并记录数据，以保证生产过程数据的完整性，便于追溯产品质量情况。如操作规程及工艺描述明确提到搅拌时间为20min，而对应的生产记录并未记录搅拌开始及结束时间，数据记录不完整，无法溯源实际生产状况。又如：技术转移文件搅拌频率为50~100HZ，而生产工艺规程为60~100HZ，技术转移文件某API配制浓度为0.2%，而相应工艺规程配制浓度为0.15%，转移方案及操作规程的不一致导致实际生产参数无法溯源，存在合规风险，可进行工艺验证后的技术转移升级生成相应的空白记录，或进行相关的桥接参数说明及变更说明。

C.生产记录处方投料与实际投料不一致，操作人代签等，此为真实性问题，应重点关注。

D.技术工艺转移文件及生产验证文件方案的审核生效时间不应存在逻辑性问题，应先转移方案再生成生产工艺验证文件，凡是生产验证都需关联转移技术文件，且完成验证后需生成验证报告，报告应附上各类报表，如灭菌工艺验证报告应附上验证批次的空载热分布、满载热分布、满载热穿透灭菌数据报表，便于数据追踪溯源。如：技术工艺转移文件是2019.05.12，而生产验证方案生成及审核时间均为2019.05.11，存在时间逻辑冲突，不合规。

③偏差管理

药品生产企业的质量管理体系主要包括QC（实验室规范管理）、QA（放行、偏差及变更）及验证（产品工艺验证及公用系统的验证）三大版块，而体系涉及核查的范围主要是偏差管理。工艺板块的偏差主要体现在验证批次生产偏差，核查主线包括偏差的发现、偏差的调查过程以及偏差的纠正预防措施。主要存在问题是偏差原因调查不充分、处理及预防措施不充足、偏差发现时间滞后等。如：某样品检测日期为2019.08.18，而偏差发现时间为2019.09.02，样品复测时间为2019.09.07，滞留半个月发现偏差，样品滞留19天才进行复测，偏差发现严重滞后。建议QA人员加强对试验过程及结果的监督，以及培养实验人员对异常情况的敏感性及发现偏差的能力；再比如：某阳离子连续三批测量结果均偏低，经验证样品与参比制剂同时进样复测含量仍偏低，经调查发现该物料具有吸湿性，偏差原因可能是称量过程物料吸湿导致测定结果偏低，解决措施为控制称量环境湿度保证称量环境湿度在低于临界相对湿度。经核查，发现偏差解决措施不完全，无特殊物料存放环境解决措施，因物料具有吸湿性，应保证物料存放过程中无吸湿现象并做好状态标识。

四小结

目前药品注册现场核查要求越来越严格，但万变不离其宗就是要符合《药品生产管理规范》的相关要求。药品生产企业应给予足够的重视，并全力配合核查小组的工作，主要研发人员应随时在场以便及时回复解决核查人员提出的问题。申请人应提前完整准备相关资料，最好内部已经充分做好迎检工作后，再去CFDI系统在线提交现场检查申请并邮寄纸质版本资料至CFDI（国家药品监督管理局食品药品审核查验中心）。