自2021年3月18号，国务院令第739号《医疗器械监督管理条例》的发布，《医疗器械注册与备案管理办法》（市场监管总局令第47号）、《医疗器械临床试验质量管理规范》（2022年第28号）相继发布，其中尤以与医疗器械直接相关的技术文件的制定，对于部分医疗器械产品研发、注册不可缺少的组成部分——临床试验，正经历着有史以来最严的一场变革。本文以国内医疗器械行业背景为切入点，简要讨论国内医疗器械临床试验方案设计的关键要素（研究目的、试验设计、受试人群的选择、评价指标的选择、样本量等），供同行参考。

01 引言

医疗器械行业是目前国内较为活跃的医疗领域之一，市场高速发展，产品不断更迭，给医疗器械临床试验方案设计和实施带来了越来越多的挑战。一是医疗器械应用方向较多，包括治疗、检测、预后、诊断、参考诊断及预防性研究等，不同用途医疗器械临床试验方案的试验目的和设计类型不同，需要分类探讨。二是医疗器械临床试验具有多学科融合的特点，涵盖光学、电学、声学、电磁、材料、软件、机械学、临床医学、生物统计学、临床流行病学、伦理学、文献学等[1]，对于不同产品、不同方向的临床试验需要方案设计人员有较高的知识储备。三是由于临床试验的复杂性，试验方案的设计还需要其它参与试验人员的参加，包括申办方、研究者、项目经理、法规专家、统计学家、数据管理专家等。一个科学、详尽、清晰的试验方案的完成，可以说是“集体智慧的结晶”。

设计一份合法、合规、合适的临床试验方案，除了需遵循世界医学会《赫尔辛基宣言》（2013年版）伦理学准则和《医疗器械临床试验质量管理规范》（2022年第28号），以及《医疗器械临床试验设计指导原则》（2018年第6号）等法规和指导原则，如何基于实际产品及应用方向，设计出科学、合理的临床试验方案，是医疗器械临床试验方案设计中需要重点关注的问题。

02临床试验方案设计的关键要素探讨

2.1  研究目的

临床试验需设定明确、具体的试验目的[2]。只有在目的明确后，才能围绕试验目的设计试验方案。临床试验的设计除了考虑其科学性，还需兼顾其执行的合理性。通过综合分析试验器械特征、非临床研究情况、已在中国境内上市同类产品的临床数据等因素，设定临床试验目的。据2022年4月2号，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心披露的审评报告《髋关节置换手术导航定位系统（CQZ2100751）》以及中国临床试验注册中心登记信息，一项“评价髋关节置换手术导航系统在全髋关节置换手术中的安全性和有效性”的研究[3,4]，我们从标题可以看出其目的在于探究髋关节置换手术导航系统在全髋关节置换手术中的安全性和有效性。

2.2  试验设计

医疗器械临床试验常用的设计方法包括平行对照设计、配对设计、交叉设计及单组设计等。随机双盲平行对照设计是最常用的设计方法，其可使临床试验影响因素在试验组和对照组间的分布趋于均衡，保证研究者、评价者和受试者均不知晓分组信息，避免了选择偏倚和评价偏倚，被认为可提供高等级的科学证据，通常被优先考虑。

以“评价髋关节置换手术导航系统在全髋关节置换手术中的安全性和有效性”研究为例，该研究属于“治疗研究”类型。而随机对照试验最适合于治疗性或预防性研究，借以探讨某一干预或预防措施（药物、治疗方案等）的确切疗效，且其能有效避免选择偏倚和评价偏倚，为正确的医疗决策提供科学依据。随机对照试验作为评价干预措施的金标准，因此本研究设计采取前瞻性、多中心、随机平行对照的临床研究：①多中心，在3家医院同时进行；②随机，用以中心分层的区组随机法；通过SAS 统计软件的PROC PLAN过程编程产生随机数字，设定产生随机数字的参数，按照1：1随机分组，将受试者分配至试验组或对照组；③平行对照，试验组行髋关节置换手术导航系统辅助的全髋关节置换手术，采用髋关节置换手术导航系统进行术前规划、术中导航、髋臼磨骨、股骨截骨及假体植入，完成全髋关节置换手术；对照组行传统人工全髋关节置换术，由医生根据临床经验进行术前规划、髋臼磨骨、股骨截骨及假体植入，完成全髋关节置换手术。

对于对照医疗器械的一般选择原则：（1）对于已有上市产品，多采用已上市同类产品做比对；（2）对于新技术/新应用类产品，由于没有完全相似的产品做对照，建议采用与试验产品原理相似的产品、临床金标准做对照，或采用历史数据及空白对照等；（3）对于同类试验器械技术比较成熟且上市多年、未出现严重不良事件的产品，建议可采用历史研究数据对照和同类产品对照。在本研究中，由于没有完全相似的产品做对照，因此选择传统人工全髋关节置换术作为对照方法。

2.3  受试人群的选择

根据试验器械预期使用的目标人群，确定研究的总体。综合考虑受试人群代表性、依从性、器械安全性、伦理要求等选择合适的受试人群，并详细规定受试人群的年龄、性别、症状等，制定受试者的选择标准。入选标准根据产品预期用途及临床需求来确定，规定纳入受试者的适应症、病情程度、确定受试者性别、年龄范畴等。在本研究中结合《髋关节假体系统注册技术审查指导原则》[5]，纳入标准[4]：①年龄≥18且≤80周岁，性别不限，低于50岁的患者应有手术的紧迫性诉求；②患者具备全髋关节置换手术适应证（原发性或继发性髋关节骨关节炎、股骨头缺血性坏死、股骨颈骨折等）；③受试者为初次接受全髋关节置换；④受试者或其法定代理人获悉本研究性质并同意参与本研究的全部条款，签署经伦理委员会批准的知情同意书，同意参加本试验。

如果说入选标准主要考虑受试对象对总体人群的代表性，如适应症、疾病的分型、疾病的程度和阶段、使用具体部位、受试者年龄范围等因素。那排除标准则旨在尽可能规范受试者的同质性，将可能影响试验结果的混杂因素（如影响疗效评价的伴随治疗、伴随疾病等）予以排除，以达到评估试验器械效应的目的。排除标准一般排除a.依从性差的患者；b.排除弱势群体，如妊娠妇女、儿童青少年等；c.排除生理病理状况不佳者，如已知有肝肾功能损害或不好的患者；d.排除试验器械或对照方法禁忌症患者。在本研究中的排除标准设定[4]：①BMI＞35kg/m2；②患者神经肌肉功能不全导致术后髋关节不稳定或步态异常（例如麻痹、肌溶解或外展肌无力）；③髋关节或身体其他部位存在活动性感染病灶；④已知患者髋关节周围具有严重的骨质疏松、代谢性骨病、放射性骨病；⑤已知患者对一种或多种植入的材料有过敏史；⑥凝血功能障碍，且无法纠正或有出血倾向；⑦妊娠或在本试验进行期间有计划怀孕者；⑧筛选前30天内参加了其他的药物或医疗器械临床试验；⑨研究者判断患者依从性差，无法按照要求完成研究；⑩研究者认为不适宜参加本次临床试验的其他情况。

2.4  评价指标的选择

在一个试验方案中，通常有一个主要评价指标和几个次要评价指标，主要评价指标是与试验目的有本质联系，能确切反应器械有效性或安全性的观察指标，通常主要指标只有一个。次要指标则是指与试验目的相关的辅助性指标。次要指标数目也应当是有限的，并且能回答与试验目的相关的问题。根据文献报道[6]，术后关节脱位、双下肢不等长、无菌性松动、假体周围骨折是全髋关节置换术常见的并发症，而导致脱位的重要因素是髋臼假体植入不准确，同时前倾角和外展角是髋臼最重要的位置参数。髋关节置换手术导航系统主要功能为辅助定位，因此在本研究中选择以髋臼杯置入准确率为主要评价指标可有效反映试验器械的疗效。根据国家卫生健康委办公厅发布的《髋膝关节置换术操作规范（2022年版）》[7]，对于髋臼假体植入手术经典观点认为，髋臼假体的定位以外展角40°±10°且前倾角15°±10°范围内为安全区。采用CT检查，计算髋臼杯前倾角和外展角，若前倾角和外展角同时位于安全区认为置入准确。

从上我们可以看出：评价指标的设置应是科学、被广泛认可和接受的，应尽量选择客观性强、易于量化、重复性高、国内外普遍使用和认可的指标，同时指标简明清晰，易于采集、可溯源，客观检查、能够智能存储。此外，评价指标的设计还应明确其定义、评价时间点、评价方法、质控要求等。

前面我们提到次要指标数目也应当是有限的，并且能回答与试验目的相关的问题。在本研究中选择前倾角偏差、外展角偏差、双下肢长度差异、髋臼杯型号偏差、偏心距、手术时间、Harris功能评分等指标为次要评价指标[3,4]，例如选择髋臼杯置入位置参数作为次要评价指标，试验组术前通过CT检查结果在试验医疗器械进行术前规划，决定假体的尺寸和位置，预判下肢长度和股骨偏心距的恢复，并根据这些结果在术中辅助术者的操作。术前规划和术后前倾角、外展角的差值可正面反映试验医疗器械规划的准确性；再比如选择髋关节Harris评分作为次要评价指标是最常用评价髋关节功能的评分之一，该指标为临床上广泛认可并应用；而对于手术时间是医疗器械临床试验比较常用的评价指标，旨在评价医疗器械与对照手术方法相比，试验医疗器械是否会增加或减少手术时间，从而侧面反映其性能。

此外，评价指标的选取应遵循如下几个原则：（1）国内外普遍使用的、公认的评价指标和标准；（2）专业标准、技术指南、公开发表的论著、专家共识等；（3）根据相关文献报道、中国临床试验注册中心注册登记的同类临床试验相关数据或参考临床书籍，并结合临床医生的经验，确定与试验产品相近或评价标准相适合的指标。

对于安全性指标通常包括2个方面：（1）实验室指标：指一些几乎在所有临床试验中都会做的检查，如血尿常规、肝肾功能检查等；（2）医疗器械常规安全性指标：如生命体征、不良事件/严重不良事件、器械缺陷[8]。

2.5  样本量

样本量估算的公式通常是依据以下多个方面的参数构造的：（1）临床试验目的确定的研究比较类型（优效、等效和非劣效比较等）；（2）主要评价指标的统计量及其预期值（均数、率、相对风险比等）；（3）临床有意义的最小差异（有临床意义的优效、非劣效界值）；（4）预期在本次临床试验中可能产生的Ⅰ类错误（得出假阳性结论）和Ⅱ类错误（得出假阴性结论）的大小规定。（5）脱落率的考虑。在本研究中，根据相关文献报道，预期试验组髋臼杯置入准确率为90%，预期对照组髋臼杯置入准确率为80%，非劣界值-10%，设定单侧显著性水平取0.025、检验效能为80%，试验组与对照组比例为1：1。应用样本量估计专业软件PASS 15.0，由上述参数计算每组至少需要样本量为50例。考虑到临床验证过程中可能脱落或失访病例约为20%，每组样本量扩大为63例，两组共需样本量为126例。

图 1样本量估算软件PASS截图

综上所述，医疗器械临床试验设计不是一个简单的过程，设计时的每个关键要素都要充分考虑方案的严谨性、专业性、可操作性及试验完成后统计分析的需要。试验设计是获取信息并分析综合，最后定下方案的过程，且方案的设计需要在不同的阶段作不同的考虑。

2.6  参考文献

[1]吴建元, 蔡君龙, 陈博,等. 医疗器械临床试验方案设计要点探讨[J]. 医疗卫生装备, 2020, 41(2):6.

[2]国家食品药品监督管理总局. 总局关于发布医疗器械临床试验设计指导原则的通告（2018 年第6号）[EB/OL]．（2018-01-04）.

[3]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.髋关节置换手术导航定位系统（CQZ2100751）. https://www.cmde.org.cn//xwdt/shpbg/20220414100400129.html.

[4]中国临床试验注册中心.http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=133199.

[5]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心. 髋关节假体系统注册技术审查指导原则（2017年第23号）[EB/OL]．（2017-03-28）.

[6]徐征宇, 杜俊炜, 姜瑶,等. 全髋关节置换术术前模板测量与规划研究进展[J]. 中华关节外科杂志：电子版, 2021, 15(1):9.

[7]国家卫生健康委. 髋膝关节置换术操作规范（2022年版）[EB/OL]．（2022-03-18）.

[8]范大超. 临床试验方案的设计要点[J]. 中国处方药, 2009(9):2.