2022年对于FDA来说，可能算的上是从 COVID-19乱局中逐渐恢复常态的一年。FDA 检查活动在 2022 年开始正常化。此前由于 COVID-19 突发公共卫生事件，FDA 于 2020 年 3 月暂停了所有检查，但此后不久于 2020 年 7 月根据优先级恢复了有限的国内检查。随后于 2020 年 10 月恢复了优先的外国检查。尽管 2022 财年的大部分时间都恢复了正常的国内检查操作，但 FDA 直到 2022 年 4 月才恢复所有国外检查。Outsourced Pharma深度分析了2022财年FDA签发的警告信，包括其涉及的类型、地域、产品、违规行为的观察，以及对2023财年FDA检查方式变化的预测。其内容如下：
2002财年，FDA 特别关注在检查过程中观察到的重复违规行为，包括洗手液（苯、甲醇、乙醛污染）在内的非处方药产品，CDMO的责任，以及对原材料的测试。
2022 财年，FDA 一共发布了 165 封药品警告信，其中有 74 封是基于现场检查的观察结果，16 封来自测试样品，3封来自联邦食品、药品和化妆品法案 (FD&C Act) 第 704(a)(4) 条规定的记录请求，剩余部分的警告信大多是审查产品标签、注册材料和网站的结果。
在现场检查后的 74 封信函中，7 封有关生物研究监测 (BIMO) 检查，8 封涉及人体细胞、组织或细胞产品 (HCTP)，2封针对良好实验室规范 (GLP) 检查，9封发出了给制药公司，1封发给了 PET 药品（兽药）制造商。这篇文章不包括 GLP 检查后的警告信、发给制药公司的警告信，以及发给 PET 药品（兽药）制造商的警告信，而将注意力集中在现场检查期间发现的违规行为上，其中涉及到62 封警告信。
BIMO (生物研究监测) 检查
在 2022 财年的BIMO领域，FDA 主要观察到临床研究执行和招募人类受试者的不适当行为。大多数信件是发给美国境内的公司（五封）。还向乌克兰的一家公司发出了一封警告信，向加拿大的一家公司发出了一封警告信。七封警告信中的三封提到未能根据 21 CFR 312.60.8 的调查计划进行临床研究。FDA 表示担心招募不符合资格标准的受试者，会危及受试者的安全并引发对所收集数据有效性和完整性的担忧。FDA 还发现 Joseph A. Zadra 未能遵守与安全相关的测试要求，原因是未能在特定时间点完成测试。Smitha C. Reddy 也未能遵循随机化特定群体的协议，以及适当的盲法试验。根据 21 CFR 312.2(a)，有两封警告信提及赞助商未能提交IND 申请。 七封信中有两封发现机构审查委员会 (IRB) 在审查和批准拟议的临床研究方案过程中的行为不当。 此外，两封警告信涉及未能获得参与者的知情同意，以及未能 保留文件两年。
人体细胞和组织产品 (HCTP)
FDA 在 2022 财年向生产 HCTP 的美国公司发出了八封警告信。有四个观察涉及到对传染病的评估或检测不充分。 其余四封信引用了 21 CFR 1271.3(f)(1)，要求对 HCTP 进行最少的操作，并警告产品加工到原始特性已被改变的程度。 FDA还指出，八家 HCTP 制造商中有五家未能制定防止微生物污染的书面程序。所有这些都与未能验证无菌产品的工艺有关。未能建立和遵守书面程序一直是警告信的主题。
原料药与成品药
47 封发给药品制造商的警告信的地域多样性低于过去几年，其中 3 家公司位于印度，2 家位于中国，德国和西班牙各有 1 家。其余 40 名警告信收件人在美国（其中一名来自波多黎各）。考虑到2022财年FDA在境外的检查次数有限，这样的结果也在情理之中。
大部分警告信发给了非处方药制造商（总共 32 封），其中包括唯一的顺势疗法产品制造商，以及一家生产非处方药和医疗设备的公司。其余警告信发给了六家成品处方药制造商和九家 API 制造商。FDA 还指出，三个被警告者是合同测试实验室（一个合同测试实验室测试了 OTC 产品，一个测试了 API，一个测试了成品药物）。
值得注意的是，FDA有 16 封警告信针对洗手液产品，另外 5 封警告信针对外用美白产品。对洗手液的关注与 COVID-19 大流行和 FDA 扩大监管力度有关。
FDA警告信中关注点
1、组分测试
对组分产品（component product）质量的担忧是 2022 财年警告信中的一个特殊主题。共有13 封警告信涉及成分测试观察结果：9 封洗手液产品警告信，1 封亮肤产品和 3 封非洗手液 OTC 产品。FDA观察到，公司过多依赖分析证书 (COA) 来识别产品组件和原材料（没有首先确定这些 COA 的可靠性），而不是执行适当的测试以确保产品符合制造中使用所需的验收标准。FDA指出，那些依赖 COA 的公司无法保证产品符合适当的特性、强度、质量和纯度规范。
2、合同制造的责任和义务
2022 财年警告信中观察到的另一个重要主题，是对合同制造商和合同测试实验室的密切关注，这可能与FDA最近开始关注整个供应链不无相关。2022 财年发布的警告信中明确提出了以下两点要求：(1) 合同制造商与其他制造商一样必须遵守 cGMP 和质量要求；(2) 产品赞助商对成品负责，并有责任监督其承包商和供应商。共有18封警告信涉及合同制造领域。
3、不配合FDA检查
FDA向未能配合他们进行设施检查的公司发出了两封警告信。墨西哥Glicerinas Industriales, S.A de C.V. 公司通过电话拒绝 FDA进行计划于 2022 年 5 月在其生产基地的计划检查，并因此收到一封警告信，FDA因此称该工厂生产的药品掺假（拒绝FDA检查的直接后果）。 美国合同测试实验室 Green Wave Analytical LLC 也未能与 FDA 合作。Green Wave 谎称该公司当时没有cGMP的业务，从而延迟了 FDA 的现场检查三天。FDA 给 Green Wave 的警告信指出，由于部分拒绝FDA检查，其产品被贴上掺假的标签。
被FDA“盯上”的监管产品
1、洗手液产品
洗手液产品在 2022 财年继续受到高度关注，再次表明FDA继续关注保护公众免受 COVID-19 相关产品的侵害。洗手液产品从 2020 年开始充斥市场，并持续到 2022 年。FDA 开始注意到此类产品的安全问题显著增加，包括甲醇污染。
Artnaturals 成为了FDA揪出的反面代表。他们生产多种洗手液产品，其中包括一种被发现被苯、乙醛和乙缩醛杂质污染的无香味洗手液产品。在这种情况下，FDA 多次试图就违规样品结果联系制造商。在该公司未做出回应后，FDA 发布了一份公开通知。Artnaturals随后于 2021 年 10 月主动召回该产品。在召回后的几个月内对其进行了检查。鉴于对污染和杂质的担忧，许多其他洗手液制造商收到了警告信，并因未能对成分或成品进行充分测试以确保它们符合特性、强度和纯度标准而被引用。
其它涉及洗手液警告信的案例，包括Global Sanitizer两种产品含有甲醇；Medically Minded Hand Sanitizer Gel Antimicrobial Formula 平均含有 58% 的甲醇，而 Medically Minded Hand Sanitizer Gel Antimicrobial with Vitamin E & Moisturizer 平均含有 32% 的乙醇和平均 7.4% 的甲醇。两种产品都标明含有 70% 的活性成分乙醇。甲醇是有毒的，被皮肤吸收后会引起皮炎和透皮吸收并产生全身毒性，如果口服会造成更大的伤害。
2、亮肤产品
2022 财年的另一个趋势是 FDA 对美容行业产品的关注。具体而言，防晒霜和亮肤产品等外用非处方药产品表现突出，FDA共向生产亮肤产品的公司发出了五封警告信。这可能表明FDA打算转向在Covid-19大流行期间可能被忽视的产品，特别是通过广告和促销推广的非处方药。这些产品会造成严重和永久性的皮肤损伤，并且经常做出”未经批准的药物” (unapproved drug) 声明。
例如一封发给 Generitech Corporation 的警告信，涉及了该公司的“调查质量体系不充分，无法确保始终如一地生产安全有效的产品。”FDA还发现它未能对用于生产美白产品的成分和 API 进行充分测试， 包括产品中使用的水杨酸。相反，该公司过度依赖供应商提供的 COA。没有充分的测试，就无法保证最终产品符合适当的规格。更重要的是，Generitech并非初犯，这次是对 2014 年 1 月发送的一封无标题警告信的再犯。
展望2023
2022财年，COVID-19 仍然是 FDA 的一个问题，尽管他们已经显示出正常化的迹象，例如打击重复违规行为、追究药品供应链上下游的公司责任，以及打击非 COVID-19 相关产品，例如皮肤漂白剂。
预计 COVID 将在 2023 年继续对执法和检查产生影响，但FDA将在 2023 年在更常规的条件下运作，因为COVID受到限制的美国境外的现场检查力度一定会明显增加，而签发的警告信数量也会出现明显的反弹趋势。
预计 FDA 将继续关注 OTC 产品，并密切关注不同类型制造商（包括合同测试实验室和 CDMO）的执法活动，作为其增强整个供应链弹性和防止短缺。预计 FDA 将寻求如何最好地利用现场检查的替代方案，例如 704(a)(4) 记录请求， 自愿远程监管评估、相互依赖外国当局的检查结果、产品抽样和测试以及其他工具。FDA需要执行食品和药品综合改革法案 (FDORA) 中与检查相关的规定，该法案附在 2022 年 12 月颁布的 2023 财年综合拨款法案中。FDORA 的许多规定都与 FDA 使用替代工具有关。
