生物学评价是医疗器械总体评价和开发的一部分，也是在风险管理过程范畴中的一项设计验证活动。为特定的医疗器械开展生物学评价应综合考虑器械的特性、已有的相关科学数据，并进行风险评定。国家药监局器审中心为进一步规范药物涂层球囊扩张导管医疗器械的管理，组织制定了《药物涂层球囊扩张导管注册审查指导原则》，也为药物涂层球囊扩张导管生物学评价提供新的思路。有关药物涂层球囊扩张导管生物学评价。
该原则阐述了如下生物学评价相关问题：
问：药物涂层球囊扩张导管如何开展生物学评价？
答：该产品宜参考GB/T 16886系列标准开展生物学评价，必要时开展生物学试验，宜重点关注药物涂层相关长期风险并进行生物相容性评估。按照是否有药物涂层对药物涂层球囊扩张导管各部分进行分类，见下表：
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器械 |
接触途径 |
接触时长 |
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药物涂层的球囊 |
植入器械：血液 |
持久接触 |
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（> 30天） |
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无药物涂层的基础导管或除药物涂层球囊以外的管体部分 |
外部接入器械： |
短期接触 |
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循环血液 |
（≤ 24小时） |
问：药物涂层球囊扩张导管需要考虑哪些生物学终点？
答：按照GB/T 16886.1，药物涂层的球囊应考虑的生物学风险终点包括：细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、亚慢性反应、慢性反应、植入反应、血液相容性、遗传毒性、致癌性。
药物涂层的基础导管或除药物涂层球囊以外的管体部分应考虑的生物学风险终点包括：细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、血液相容性。
问：以上生物学终点是否均需要开展测试？
答：部分项目（如亚慢性毒性、植入、遗传毒性）可考虑在动物试验中结合局部给药的毒理学数据合并评估。
也可进行适当的化学表征和毒理学风险评估以豁免某些生物相容性试验（例如亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、遗传毒性、致癌性）。
问：所含药物影响生物学试验结果如何评估？
答：对于产品所含药物可能影响生物学试验结果的，申请人可结合药物的作用方式、临床获益论证药物引入的生物学风险是否可接受。
可能需开展其他必要的试验以评估药物自身特殊的生物学风险（毒理学风险），如局部毒性评估、致突变风险或其他毒理学试验。不需额外开展试验的，需说明理由。对应用于神经血管系统的产品，还需进行神经系统毒性评估。
问：药械组合的相互作用风险应如何评估？
答：当产品含有某种已经获得批准用于其他用途的药品时，申请人可结合药品安全性资料评价产品的安全性，但需考虑新的组合方式是否会使已经确定的或已经了解的安全性、有效性发生改变。
如产品使局部或系统的药物暴露大于已经批准的药品剂量范围，则可能还需要进行附加的安全性研究。
问：临床前动物试验有哪些特殊关注点？
答：1、应充分评估、确认治疗靶血管部位的药物输送、组织反应及安全性。
主要观察指标有：
器械的操作性能、输送性能（输送到目标治疗部位的成功率等）、药物输送性能（如药物球囊扩张前的药物损失率）。
临床安全性能（如死亡、动脉穿孔、急性血栓形成、严重限流夹层等严重的操作/器械相关并发症的发生率）。
血管造影性能、血管治疗部位/下游非靶组织的组织形态学分析、组织病理学分析等。
试验周期应观察到靶血管部位组织的药物浓度低于定量限，机体对药物的应答反应基本达到稳定状态、治疗部位的组织修复完成。
2、宜对药物涂层球囊扩张导管（终产品）中的药物开展药代动力学研究。
虽然通常药械组合医疗器械中的血药浓度远远低于单独作为药品使用后的浓度，但局部组织浓度可能会远远高于药品的血药浓度，宜特别关注局部组织药物浓度变化情况。
一般建议选取多个时间观察点，测量血浆、治疗部位血管组织、下游肌肉/组织的药物浓度，以动态观察上述部位药物浓度的出现、达到峰值水平、低于定量限的变化趋势。
体内的药代动力学研究需考虑多个药物涂层球囊重叠使用的情形，宜评估最高药物暴露剂量水平下的药代动力学，如未考虑重叠使用的，应在说明书中警示不能重叠使用。
参考文献：
[1] GB/T 16886.1, "医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验," 中华人民共和国国家标准, 2022.
[2] 国家药品监督管理局. 药物涂层球囊扩张导管注册审查指导原则：国家药品监督管理局通告2023年第9号[Z].
