一、 背景介绍
仿制药一致性评价（以下简称“一致性评价”）是指将仿制药与原研药进行比对，对其质量、疗效等关键指标进行全面测定，以确保其达到与原研药相同的临床疗效和安全性。在旧的仿制药审批制度下，仿制药生产商只需要提交一些基本的技术资料便可获得批准。这种方式存在很大的漏洞，因为仿制药与原研药并非完全相同，容易引起不良反应和治疗效果不佳等问题。我国作为仿制药制造大国，其质量与治疗效果关乎国民身体健康，因此出台严格的仿制药审批制度，提高我国仿制药准入门槛与质量，显得不可或缺，而仿制药一致性评价正是关键步骤。根据新的法规，所有仿制药都必须通过一致性评价才能进入市场。
我国自2012 年首次提出仿制药一致性评价至今，国家和各地政府陆续出台一系列评价法规和指导原则，使得一致性评价政策体系不断完善，评价工作也渐入佳境。本文笔者将从近些年来一致性评价法规变化浅析我国仿制药一致性评价工作的研究进展。
二、 研究进展
我国仿制药一致性评价的研究可分为三个阶段：启动阶段（2012-2014年）、全面开启阶段（2015-2016年）、突破阶段（2017年至今）。每一阶段均会有一系列的法规和指南被颁布，从而为广大药品研发、生产和注册工作者指明方向。
2.1 启动阶段（2012-2014年）
2012 年1月， 国务院印发《国家药品安全“十二五”规划》，将全面提高仿制药质量作为重要任务，首次提出对2007 年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药分期分批进行质量一致性评价。“十二五”规划拉开了我国仿制药一致性评价工作的序幕。作为响应，原国家食品药品监督管理局（SFDA）于2013年2月发布《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知（国食药监注[2013]34号）》，以分阶段的形式制定了仿制药质量一致性评价的工作方案以及工作计划，提出2013年全面启动基本药物目录品种质量一致性评价方法和标准的制定，并于2015 年完成，最终到2020年全面完成基本药物的质量一致性审查。34号文的发布意味着我国仿制药一致性评价工作正式开启。但是，34 号文并没有详细明确仿制药一致性评价的具体方法、时限、参比制剂遴选、通过评价后的市场地位等，这直接影响了企业开展相关工作的方向性、实操性和积极性。缺乏确定的评价体系使得仿制药一致性评价工作于2014年一度进入停滞期。
2.2 全面开启阶段（2015-2016年）
为加快一致性评价工作进度，完善评价体系，使各大企业有的放矢地展开工作。在全面开启阶段，国务院颁布了两项重要的法规—2015 年8 月，国务院颁布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发〔2015〕44号）》（以下简称“44号文”）；2016 年3月，国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（国办发〔2016〕8 号）》（以下简称“8 号文”）。
作为深化药品医疗器械审评审批制度改革的纲领性文件，44 号文将提高仿制药质量作为五大改革目标之一，首次提出“力争2018 年底完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价”，涉及品种共289个，又称289目录药品，并规定在该期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册。对通过的给予临床应用、招标采购、医保报销等方面的支持。时限的明确和市场方面的政策支持无疑给仿制药一致性评价注入了一针强心剂，仿制药一致性评价工作重新提上日程。此外，明确提出加快评价进度，也让44号文对一致性评价工作产生强大的推动力。
8号文的发布意味着仿制药一致性评价上升到国家层面。此法规及时而又明确地解答了业界最为关心的难题，包括评价对象、时限、参比制剂遴选原则、评价方法的选择、参比制剂购买等，这无疑为各个企业指明了路径和方向，具有较强的实操性。值得关注的是，8号文首次明确定义了我国须进行仿制药一致性评价的对象，即新化学药品注册分类实施前批准上市的仿制药，也就是2016 年3 月4日前批准上市的仿制药。凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。对于评价时限，8号文也更加明确具体，因药而异：国家基本药物目录( 2012年版) 中2007年10 月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在 2018年底前完成一致性评价；其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。考虑到基本药物是保障群众基本用药需求的品种，其次口服固体制剂量大面广、最为常用，文件提出了首先要对基本药物目录中的化学药品口服固体制剂进行一致性评价。文件还首次确定了参比制剂遴选原则。8号文的颁布使得评价工作的方向更加明确、方法更加具体，让各大企业开展工作不再盲目，从某种角度来讲，我国的一致性评价工作从8号文发布才开始正式实施。为保障8号文的贯彻落实，2016年5月，国务院办公厅发布 《总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（国办发[ 2016] 106 号）》（以下简称“106号文”），指明了仿制药一致性评价参比制剂的选择和确定方法，一致性评价的研究内容和程序。明确新注册分类实施前批准上市的仿制药都要进行一致性评价，涉及的仿制药近 300个品种，涉及 1883 家企业，批文数约1.8 万个。还规定了从第一家品种通过评价的三年后，不再受理其他相同品种申请。进一步明确了评价对象和时限，提升了品种通过评价后的市场地位。
此外，CFDA针对固体制剂于2016年3月发布了《总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告》(2016年第61号通告)，3个指导原则分别为《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》、《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，细化了固体口服制剂的一致性评价在参比制剂选择、溶出度研究和生物等效性（BE）研究方面的要求，为各个企业提供了具体、可行的参考。同年5月CFDA又发布了专门针对参比制剂遴选的公告—《总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》( 2016 年第 99 号)，明确了选择参比制剂的要求，为广大开展一致性评价的企业在选择参比制剂方面提供了更细致的指导。同年8月，CFDA发布了《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》（2016年第120号通告），以120号文件作为企业开展固体口服制剂一致性评价时应提供的资料要求，为各大企业开展固体口服制剂一致性评价工作指引了明确的方向和目的。
在全面启动阶段，44号文和8号文等法规的发布增加了一致性评价的实操性和方向性，为各大企业开展工作提供了有效的法规依据和指导，快速推进了我国仿制药一致性评价的进程。
2.3 突破阶段（2017年至今）
2017 年8 月，原国家食品药品监督管理总局(CFDA) 发布的《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》(2017 年第100号) 对一致性评价中的环节进行了优化和完善，包括优化参比制剂的选择顺序、企业自行购买参比制剂的有关要求、明确生物等效性(BE)备案及BE豁免的流程、申报流程由省局受理调整为原国家局集中受理。清晰明了地列出各个模块的要求，为企业提供了更加明确和全面的指导。
紧接着CFDA在 2017 年 12 月 颂布了《已上市化学仿制药(注射剂) 一致性评价技术要求 (征求意见稿)》，标志着继口服固体制剂之后，对业界影响较大的注射剂一致性评价工作的序幕拉开，一致性评价的药品类型得到扩展，惠及到更多的企业。但是该技术药企尚未确定具体的执行时间与节点。
2019年3月国家药品监督管理局（NMPA）发布《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》( 2019年第25号) ，以此来取代2016年第99号文件。新出台的25号文件更加明确了参比制剂的选择原则，公告明确要求首选国内上市的原研药或国际公认的药品，其次是在美日欧等上市并列入参比制剂目录的药品。2020年10月，药审中心（CDE）发布了《化学仿制药参比制剂遴选申请资料要求》(2020年第32号)，以32号文件作为企业开展一致性评价时选择和确定参比制剂应提供的资料要求。
2019年11月，国家药品监督管理局综合司又发布了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》和《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求(征求意见稿) 》，更加明确了注射剂一致性评价各方面的技术要求，包括参比制剂、处方工艺、原辅包、质量研究与控制、稳定性、特殊注射剂/改规格注射剂、药品说明书、药品标准、无需开展一致性评价的品种等，为企业提供了更清晰的指引。
2020年5月，随着NMPA发布《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》（2020年第62号），化学药品注射剂一致性评价工作正式启动，2日后，药审中心（CDE）就发布了最终版本的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、 《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》和《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》。自此，化学药品注射剂一致性评价工作有了清晰的方向和坚实的依据。
在突破阶段，国家无疑对一致性评价工作给予更高的重视：除了出台一系列的法规，扩展了评价对象，细化了评价工作在各个方面的要求，让企业更加有的放矢，还将一致性评价列入产品质量升级工程，上升到国家战略层面的发展重点，这一点在2017年2月国务院印发的《“十三五”国家药品安全规划》中有所体现。此外，国家还在医保支付、优先集中采购、技术与资金等方面对通过一致性评价品种给予政策激励，如仿制药通过一致性评价后将被纳入《中国上市药品目录集》并可在药品标签、说明书中使用通过一致性评价标志。借着政策激励的春风和法规有效的指引，在这一阶段，越来越多的品种通过一致性评价，受益企业也越来越多，截至2020年上半年，通过仿制药一致性评价的药品已达167个品种(不包括视同通过仿制药一致性评价的品种)，575个品规，涉及到235家企业。通过评价的品种也拓展至289目录外，其中289目录外有92个品种，230个品规，涉及101家企业。
三、 展望
从2012年首次提出开展一致性评价至今，我国对一致性评价工作越来越重视，各项政策法规不断出台，一致性评价体系逐渐成熟、完善，越来越科学规范，从评价方法、参比制剂、临床试验、BE试验等方面不断细化，为企业提供了有效的指导。同时国家和各地政府不断给予财政与技术方面的政策激励，鼓励各企业、各品种参评。实践证明，一系列举措确实卓有成效。但是，辩证地来看，也不得忽视一致性评价工作中存在的问题，比如各地临床试验机构数量不平衡、各地区政策推进进展不一、小品种药和低价药短缺、个别品种参比制剂难以获得、仿制药质量控制不到位、个别企业执行力弱......不过随着国家不断出台新的法规和激励政策、评价体系日趋完善和规范、评价环境愈发优越，以上难题终究会被一一攻克。相信在政府引导、行业协会协助、企业积极探索合力下，我国的仿制药一致性评价会取得更大的突破！
