【问】原料药生产企业A的某原料药发生多项重大变更，已取得补充申请批件。使用该原料药生产片剂的B企业应如何开展研究验证工作？
【答】B企业首先需要对比原料药获批后的注册标准和企业内部制定的内控标准，判断是否需要进行相应变更，同时验证该原料药变更后是否符合内控标准的要求，尤其要关注晶型、粒度、杂质谱等是否发生变化，是否需要变更检验方法。其次要对比变更前后原料药生产的制剂，其处方、生产工艺及关键工艺参数是否仍在规定范围内，片剂的中间体、成品的质量是否符合制剂注册标准，尤其要关注溶出曲线、关键理化性质等，原料药的变更是否会影响制剂的贮藏条件及有效期等各方面内容。
建议B企业先确定好该原料药的内控标准，然后进行充分的对比研究，如果验证结果证明原料药发生的变更对自己的制剂未产生任何影响，可以仅在年度报告中报告。一旦产生关联变更（包括但不限于原料药的内控标准，制剂处方、生产工艺、关键工艺参数、制剂注册标准、分析方法、贮藏条件、有效期等），都需要按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》对变更进行充分评估，确定变更管理类别（重大变更、中等变更、微小变更）后，通过补充申请、备案或者年度报告实施各项变更。
