摘 要 本文通过总结中药品种恢复生产中遇到的一些典型问题，梳理中药老品种恢复生产的关键点，以期对企业的恢复生产和药品监管部门有所借鉴和启发作用。
众所周知，一个新药从研发到获批难度很高。而与此同时，很多企业已获批的药品又因为各种原因实际不生产，造成研发成本浪费。根据2017年对上海市中药生产和研发现状的调研结果显示，上海中药独家品种共67个，其中停产18个；市场上竞争对手不超过5家的中药品种共147个，其中停产83个，这其中有不少品种仍具有市场价值。因此，中药生产企业根据品种市场需求、竞争和利润等因素，对长期未生产［指最近1个再注册周期（5年）及以上未生产］的有竞争力中药进行重新评估、恢复生产是一种促进企业发展的有效思路。
根据原国家食品药品监督管理局《关于做好药品再注册审查审批工作的通知》的要求，已批准再注册但长期未生产的药品，须在恢复生产前开展相关生产现场检查及样品检验工作。尽管不是新药研发，但这一过程也并非一帆风顺，特别是涉及到药品处方和生产工艺一致性问题的，会直接影响是否可以恢复生产。2020年以来，上海药品审评核查中心（以下简称“我中心”）共办理中药恢复生产现场检查18个品种，其中有4个品种经过了2次以上的检查，还有1个品种未能通过检查。
本文总结了2020年以来我中心办理中药恢复生产现场检查及企业恢复生产前进行的咨询发现的典型问题，以期对企业和药品监管部门有所借鉴和启发。
1、 中药恢复生产中的典型问题
1.1 中药处方中的饮片执行标准问题
复方中药处方中通常包括多味中药饮片，中药质量标准的【处方】项通常会列出各药味名称和用量（保密品种除外），特殊炮制方法的会注明，未注明的即为净制药材。在上海，饮片的法定质量标准包括中国药典和《上海市中药饮片炮制规范》，由于部分饮片在两个法定标准中的炮制方法等存在差异，部分饮片随着时代的变迁名称等发生了变化，因此恢复生产时需仔细确认，以免发生饮片标准执行错误的问题。对于收入中国药典的品种，根据药典凡例规定，制剂中使用的饮片均应符合药典的规定。
案例1：某中药产品被中国药典收载，【处方】项含诃子肉，是中国药典收载的饮片。企业制定的工艺规程与法定质量标准一致，为诃子肉，但实际生产工艺验证时，却依据《上海中药饮片炮制规范》诃子的【处方应配】项“写诃子、诃子肉、炙诃子、炒诃子均付煨诃子”，使用了煨诃子。而《上海中药饮片炮制规范》的煨诃子与中国药典的诃子肉炮制方法不同，煨诃子是诃子肉经麸皮煨制的饮片。
由于企业投料的处方与法定标准不一致，恢复生产检查结论为不通过。
1.2 生产工艺和过程控制问题
药品的生产工艺是质量核心，特别是中药产品的质量无法完全通过放行检测体现，更需要通过生产过程控制确保质量。与化药不同，中药的质量标准中包括了【制法】描述，中药的生产工艺应符合法定标准的【制法】要求。
1.2.1 关键生产工艺控制不足、未明确关键工艺参数
案例2：企业在某中药丸剂恢复生产前的工艺研制中发现不同批次成品的冰片含量（以龙脑计）波动大，有些批次以理论含量计算降低较多。企业分析，原因是机器制丸时合坨、炼药和制丸工序的设备升温导致冰片挥发，在药丸中含量下降。企业查阅文献，认为冰片挥发、升华造成的损失属于物理损耗，不是降解造成的有效成份含量下降，不属于化学性损耗。因此，在恢复生产检查时，企业增加了处方中冰片的投料量，但其他成份不增加投料量。
企业的上述理由存在片面性。中药与化学药不同，复方中药的疗效是各味中药共同作用的结果，本品处方中含挥发性成分的药味较多，如冰片、香附等，共同起到芳香开窍、行气止痛的作用。企业因为冰片含量不合格而增加冰片的投料量，未考虑到根本原因是生产过程中对挥发性成分的操作保护不足，增加冰片投料量会改变冰片与其他中药的投料比例，与原注册处方不同，可能改变中药的安全性与有效性。ICH Q8也指出：一般不提倡在药品生产中过量加入原料药，以补偿药品在生产或其有效期内的降解，或试图延长产品的货架寿命期；过量投料需证明超过的量、过量投料的理由、过量投料应在批处方（3.2.P.3.2）原料药的用量中注明。
第2次恢复生产检查时，企业在本品生产过程中采取了控制合坨工序温度和时间、封闭操作等措施，减少制丸过程中冰片的损失，在不增投的情况下使产品符合质量标准要求。
案例3：某中药片剂工艺规程未规定压片机的主压力，现场检查时动态批的压片工序硬度抽查结果不符合工艺规程要求，无法进行动态批的包衣工序生产。原因在于企业对产品关键生产工艺的了解不够，未制定压片的关键工艺参数，对片剂生产过程中硬度控制不充分，造成检查中产品生产失败。
事后企业启动了偏差调查，分析3批验证批数据，重新进行了压片机设备参数研究和性能确认等。第2次恢复生产检查时，企业能够稳定生产出硬度合格的片剂，最终通过了检查。
1.2.2 设备维护不善、工艺重现性差
案例4：某软膏剂是企业唯一的软膏剂品种，其软膏灌装机长期不使用，维护不善。第1次恢复生产现场检查时，两台灌装机有一台无法下料，另一台持续有软膏物料从铝管（内包材）上方溢出，灌装机不能稳定生产出符合要求的药品，未通过检查。企业对设备维修后，第2次检查时，一台灌装机料斗和灌装头的衔接处有部分物料溢出，另一台灌装机仍存在物料从铝管上方溢出的情况。企业再次对设备维修后，设备才能稳定生产。
长期不生产的产品，其生产设备很可能存在日常维护不善的情况，如果在恢复生产前仍未能对设备进行充分的确认，将直接影响检查结果。
1.2.3 生产操作与质量标准不一致
恢复生产时，企业还存在培训不到位、对质量标准和生产操作理解不到位、质量管理部门未对生产操作与法定标准的一致性实施有效管理的情况。
案例5：某中药产品收载于中国药典，其制法要求部分药味提取挥发油，并将蒸馏后的水溶液与后续水煎液合并浓缩。但企业制定的工艺规程将蒸馏工艺描述为“某某药味投入挥发油提取罐中，加水进行蒸馏，收集蒸馏液约5 L，分离后的水溶液和挥发油分别保存、待用”，描述上与法定标准并无明显违背，但表述上存在一定歧义，导致生产时操作人员仅收集了挥发油收集器中的挥发油和分离后的水溶液，而将挥发油提取罐中的水溶液弃去不用，实际生产操作与法定质量标准不一致。第1次未通过检查。
1.3 药品质量标准变化问题
中药法定标准随着国家药品标准和中国药典版本升级，可能涉及内容变化。因此，企业在恢复生产前应做好质量标准检索工作，仔细核对标准是否存在变化，并对变更开展相关研究、验证工作。
案例6：某颗粒剂品种原质量标准为部颁标准，品种规格“每块重95 g”不符合现行中国药典颗粒剂通则（0104）的【粒度】要求，即“照粒度和粒度分布测定法（通则0982第二法双筛分法）测定，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过15%”。我中心经检索发现，该品种早已被中国药典收载，其中国药典标准在药品规格、鉴别方法、功能主治及生产过程中的提取物浓缩相对密度等方面均与原标准不同，企业未关注质量标准的动态变化。因此，在本品恢复生产前，企业需要重新开展研究工作并按相关要求评估变更情况，进行相应申报。
案例7：某酒剂品种，国家药典委官方网站公示了其制法中白酒及辅料用量的勘误，与原标准相差10倍。企业没有关注质量标准变化情况，恢复生产时白酒和辅料用量与质量标准不符，未通过检查。
2、 讨论
通过以上案例我们可以看到，企业在恢复生产前有必要对药品信息进行系统的检索和资料收集，以充分了解品种情况。对于中药法定标准中已经明确的处方、工艺，应严格、准确执行；对标准中感觉模糊的内容，需要结合药品的法定质量标准及历次注册资料等弄清品种的起源和处方工艺。必要时可以向中药标准的起草单位索要起草说明。
在恢复生产的中药试制过程中，企业应多积累数据，确定关键生产工序和工艺参数，做好设备确认和人员培训，确保能够生产出质量达标的药品。
企业还应关注恢复生产药品的法定质量标准变化情况，在恢复生产前对变更内容开展研究和申报工作。
此外，中药恢复生产还可能涉及变更原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的来源，以及因设备升级造成的处方、工艺变更等。原则上，药品恢复生产时处方、工艺应当与法定标准及原注册核准内容一致。存在变更的，企业应按《药品上市后变更管理办法（试行）》（2021年第8号）和《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》（2021年4月2日发布），做好研究、验证、评估工作并确定变更级别。在法规及技术指导原则中已明确为微小变更的，按规定进行报告即可，不影响恢复生产现场检查的申请。若明确为中等及以上变更，企业需先完成变更备案或补充申请后方可考虑恢复生产相关事宜。
3、 结语
长期不生产的中药在恢复生产时，可能因为早期研究基础薄弱、设施设备更新换代而遇到各种问题。药品上市许可持有人应承担起主体责任，在恢复生产前仔细梳理药品处方、工艺和质量标准，确保能够生产出符合预定用途的安全、有效、质量可控的药品。
