4207 药包材溶剂残留量测定法

 

本法适用于药品包装材料中溶剂残留量的测定。药包材中的残留溶剂系指药包材原辅材料和生产过程中使用的，但在药包材生产工艺过程中未能完全除去的有机挥发物，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、乙苯、对二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯等。

本法以气-固平衡为基础，取一定面积的试样置于密封容器内，在一定的温度和时间条件下，试样中残留的有机溶剂受热挥发，达到平衡后，取顶空气体定量注入色谱仪中分析，以保留时间定性，峰面积定量。需要检测的溶剂种类，应根据产品配方工艺特点确定，不仅局限本标准中举例的溶剂。

本法操作照残留溶剂测定法（通则0861）测定，残留溶剂的限度应符合各品类通则项下的要求，其中苯及苯类每个溶剂的方法检出限应不得高于0.01mg/m2，判定结果时，苯及苯类残留量小于0.01mg/m2时视为未检出。

 

色谱柱

色谱柱可选用能满足待测溶剂分离要求的毛细管柱或其他适宜色谱柱，均需要按照分析方法确认指导原则（通则9099）的要求进行方法学确认并符合系统适用性实验的要求后方可使用。常用色谱柱包括非极性色谱柱：100%二甲基聚硅氧烷、极性色谱柱：聚乙二醇PEG20M、中极性色谱柱：6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷、弱极性色谱柱：5%苯基-95%甲基硅氧烷。

 

系统适用性试验

用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论塔板数一般不低于5000。

色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。

 

供试品的制备

取内表面为200cm2的试样：剪成1cm×3cm大小，置顶空瓶中，压盖，密封，平行试验2份，或按照企业标准或质量协议中规定的方式制备。

固体药用纸袋装硅胶干燥剂：取本品适量，除去干燥剂，取纸袋同法操作。

 

对照品溶液的制备

分别取供试品中含有的有机溶剂适量，加溶剂（该溶剂应不干扰所有组分的测定，推荐使用N,N-二甲基甲酰胺或正己烷）稀释成一定浓度。

第一法中加至顶空瓶中的各对照品组分的质量应与供试品中残留溶剂的质量相近（对照品与供试品中对应的色谱峰面积比值不超过2倍）；

第二法中逐级稀释成不少于五个浓度的对照品溶液系列，加至顶空瓶中的各对照品组分的质量应包含供试品中残留溶剂的质量；

第三法中苯及苯类溶剂的对照品溶液浓度应与第一法或第二法中的苯及苯类溶剂检出限对应的浓度一致。

对照品溶液用微量进样器精密量取20μl，注入顶空瓶中迅速压盖密封。

 

测定法

第一法   外标法

色谱条件柱温起始温度一般为50℃，保持10分钟，再以每分钟10℃的速率升温至150℃，保持10分钟；以氮气为载气，流速为每分钟1ml/min；顶空温度为100℃，顶空平衡时间为60min。进样口温度200℃，检测器（FID）温度290℃。

具体品种的溶剂残留量检查时，可根据该品种项下残留溶剂的种类调整色谱柱和升温程序。

测定法取对照品溶液和供试品，分别进样（对照品溶液应连续进样不少于3次，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%），测定待测峰的峰面积，按外标法计算供试品中各溶剂的含量。

第二法   标准曲线法

色谱条件同第一法。

测定法取供试品和系列对照品溶液，分别进样（选取中间浓度的对照品溶液连续进样不少于3次，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%；其余浓度的对照品溶液应连续进样不少于2次），测定待测峰的峰面积，绘制峰面积与对照品溶液浓度的标准曲线，其相关系数r应不小于0.995，并从标准曲线读取各待测溶剂的浓度，计算供试品中各溶剂的含量。

第三法气质联用色谱法

当第一法和第二法样品色谱图中溶剂存在与苯及苯类溶剂保留时间一致的色谱峰时，应参考下面的气质联用色谱法对苯及苯类溶剂进行定性定量验证。

色谱条件柱温起始温度一般为65℃，保持10min，以10℃/min升温至150℃，保持10min；以高纯氦气为载气，流速为每分钟1ml/min；顶空温度为100℃，顶空平衡时间为60min；进样口温度260℃，检测器为质谱（MS）。

质谱条件以四级杆质谱仪检测，离子源为电子轰击源（EI），离子源温度230℃，质谱传输接口温度200℃。质谱监测模式为选择性离子（SIM）各化合物参考保留时间、监测离子对与检出限参考值见表1。

测定法取供试品和对照品溶液20μl顶空进样，根据选择性离子进行定性定量测定。

当用第一法和第二法测定样品中除苯及苯类之外的溶剂不符合规定时，可以参照第三法中色谱条件进行定性验证，溶剂保留时间、选择性离子参考值见表1。

表1   溶剂保留时间、选择性离子参考值（残留溶剂种类不局限以下举例的溶剂）

编号	溶剂中文名称	溶剂英文名称	保留时间	母离子	特征离子
1	甲醇	methanol	8.720	32	15/29/31/32
2	乙醇	ethanol	9.890	46	27/29/31/43/45/46
3	异丙醇	isopropyl alcohol	9.523	-	27/29/43/45/59
4	正丁醇	1-Butanol	17.198	-	27/29/31/41/43/56
5	丙酮	acetone	7.027	58	27/29/31/42/43/58
6	丁酮	butanone	9.029	72	27/29/43/57/72
7	乙酸乙酯	ethyl acetate	8.494	88	29/43/45/61/70/88
8	乙酸丙酯	propyl acetate	11.503	-	43/61/73
9	乙酸异丁酯	isobutyl acetate	12.843	-	43/56/73/86
10	乙酸丁酯	butyl acetate	15.019	-	43/56/61/73
11	苯	Benzene	10.652	78	39/51/78
12	甲苯	Toluene	14.239	91	39/51/65/91
13	乙苯	Ethylbenzene	17.205	106	39/51/65/77/91/106
14	对二甲苯	p-xylene	17.456	106	39/51/65/77/91/106
15	邻二甲苯	o-xylene	17.667	106	39/51/65/77/91/106
16	间二甲苯	m-xylene	19.080	106	39/51/65/77/91/106
注：1.若样品中检出本标准举例范围外的残留溶剂，其特征离子可参考国内外相关文献确定。 2.本表中列出的保留时间为参考值，具体实验应以对照品的保留时间为准。