药用辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂，是药品的重要组成部分。药用辅料的质量对药品的质量具有直接且重要的影响，药用辅料行业的高质量发展对提升医药产业链稳定性和竞争力具有重要作用，是药品监管的重点对象。我国药监部门根据产业发展阶段，在不同的历史时期对药用辅料分别采取单独注册审批制度和关联审评制度，2015年以来探索建立的关联审评制度是更加契合我国生物医药产业蓬勃发展新阶段的重要举措，对于促进产业发展意义深远。
本文研究了中国和美国的药用辅料管理制度，通过比较研究对未来完善我国药用辅料管理制度提出了几点建议。
一、我国药用辅料关联审评制度核心要素
登记范围。56号公告规定已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料可不进行登记，主要包含部分矫味剂（甜味剂）、香精、香料、色素（着色剂）、pH调节剂、制备工艺简单、理化性质稳定的无机盐类、口服制剂印字使用的无苯油墨，此部分辅料由药品制剂注册申请人在制剂申报资料中列明产品清单和基本信息即可。其他辅料均应按照56号公告附件1资料要求进行登记，因特殊原因无法在平台登记的原辅包，也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供辅料研究资料。
登记主体。2020年实施的新版《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）第四十一条规定，由辅料生产企业在登记平台进行登记，境外辅料企业应委托中国境内代理机构进行登记，境外辅料企业和代理机构共同对登记资料的真实性和完整性负责。
登记资料要求。目前辅料登记资料要求按照56号公告附件1《药用辅料登记资料要求（试行）》，国家药监局对辅料的登记资料实施分类管理制度，将辅料分为3大类：境内外上市药品中未有使用历史的、境内外上市药品中已有使用历史的、在食品或化妆品中已有使用历史的，每大类又细分了数个小的类别，不同类别的辅料按照《药用辅料登记资料要求（试行）》提交相应的注册资料。
完整性审查。药审中心在收到登记资料后5个工作日内，对登记资料进行完整性审查。资料不齐全的，一次性告知所需补正的登记资料；资料符合要求的，由药审中心进行公示，此时登记状态为I。
关联审评。药品制剂申请人提出上市申请或者变更药用辅料申请时，应当在申报资料中提供药用辅料企业的授权使用书，药审中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的辅料进行关联审评，需补充资料的，按照补充资料程序要求辅料登记企业补充资料，可以基于风险提出对辅料进行延伸检查。药品制剂获得批准时，关联药用辅料在登记平台的状态更新为A，未通过审评的标识仍为I。
变更管理。已获得登记号的药用辅料在产品发生变更时，登记人应当主动开展研究并及时在登记平台中变更相关信息，并在实施变更前主动告知使用其产品的药品制剂申请人。药品制剂申请人应当对选用药用辅料的质量负责，充分研究和评估药用辅料变更对其产品质量的影响，参照变更研究技术指导原则进行研究，按相应的变更分类提出补充申请、备案或者在年度报告中提交。
已批准上市的中药、化药、生物制品变更辅料可分别参照《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》，这些指导原则对制剂变更辅料种类、用量、供应商、技术等级等作了规定，包括变更分类及需要开展的研究验证工作等内容。
二、美国药用辅料药品主文件登记制度关键要素
辅料DMF登记范围。美国对辅料实施药品主文件（DMF）的登记范围包括赋形剂、着色剂、矫味剂、香精或生产它们所用的原材料。辅料DMF登记通常仅适用于《美国药典/国家处方集》或者相关法规中未包含其化学、制造与控制（CMC）和安全性信息的辅料，即主要适用于新型辅料。根据FDA《药用辅料非临床安全性评价研究指南》中的定义，现有的安全性数据无法完全证明该辅料在拟定的暴露水平、暴露时间或给药途径方面的安全性时，该辅料即为新辅料。
DMF登记主体。DMF的登记主体为DMF持有人，持有人可以为个人、合伙企业、公司和协会。FDA建议DMF持有人为该产品的生产企业，如不是生产企业，须在DMF中承诺由DMF持有人对该产品的生产负全部责任。境外DMF持有人可委托在美国的代理人办理DMF登记，代理人应熟悉FDA法规、指南及相关程序。
辅料DMF登记资料要求。DMF登记资料包含递交信、行政信息和技术资料。Ⅳ型辅料DMF以eCTD方式申报，CMC研究资料在模块三中提交，其中对于单一成分辅料，按照《ICH M4Q：The CTD—质量》中“3.2.S原料药”部分的格式要求提交CMC技术资料；对于混合辅料，则按照《ICH M4Q：The CTD—质量》中“3.2.P制剂”部分的格式要求提交CMC技术资料。对于非临床研究资料，可在模块四中提交。
DMF行政审查。CDER下属的药品质量办公室（OPQ）中的DMF职员负责DMF的行政审查。审查其格式和内容是否符合规定的最基本要求，如行政审查通过，药品质量办公室（OPQ）将向持有人发送通知信。通知信中，应告知持有人DMF序号、类型和主题，并提醒持有人的责任。此时该DMF的状态变为A，可以被制剂申请人参考；如果行政审查不合格，则向持有人发送行政归档缺陷信告知持有人缺失的信息，持有人对其作出完整回复之后，药品质量办公室向持有人发送通知信，该DMF的状态也变为A，可以被申请人参考。
通过行政审查并向持有人发送通知信后，FDA将在DMF网页中的DMF列表中公布DMF的序号、类型、状态、持有者名称、主题等信息。DMF持有人应在初次提交申请的周年日提交年度报告。持有人36个月不提交年度更新报告时，FDA将向其发送逾期通知信（ONLs），持有人在收到之日起90天内不提交年度报告，DMF将被关闭而变为I状态。
DMF技术审评。制剂申请人在提交制剂申请时，必须得到DMF持有人的授权。DMF持有人须向其DMF中补充提交授权信，授权FDA对该DMF进行技术审评；还须向制剂申请人发送授权信的副本，授权其参考该DMF，收到授权信副本后，制剂申请人可将其作为制剂申请材料的一部分。DMF持有人对其A状态的DMF按上述程序授权后，FDA药品质量办公室（OPQ）即可对其与制剂进行关联审评，关联审评过程中，审评人员发现DMF存在缺陷的，则将需要完善的详细内容告知DMF持有人，同时告知制剂申请人关联DMF存在缺陷，但是不告知其DMF缺陷的细节，DMF持有人收到缺陷通知后，应提交补充资料。
三、对完善我国药用辅料管理制度的思考
经过近些年药监部门的积极探索和业界的共同努力，我国已基本建立起较为完善的辅料关联审评制度，经过与美国实施几十年的DMF登记制度对比发现（详见表1），我国关联审评制度的核心要素与美国DMF登记制度基本一致，但实践中FDA建议由生产企业进行登记；我国的辅料的完整性审查、技术审评与美国DMF的行政审查、技术审评流程与内涵也基本一致；在变更管理上，中美均以制剂申请人为责任主体评估辅料变更的影响程度并提交相应的监管申请。
但经对比也不难发现，首先，我国药用辅料关联审评制在登记范围方面明显大于美国DMF制度要求的登记范围；其次，我国药用辅料登记状态的内涵与美国不尽相同，由此导致制剂上市许可持有人和辅料登记企业仍然难以摆脱辅料注册审批制下形成的观念，不利于促进行业的高质量发展；另外，由于登记状态的内涵导致制剂变更辅料的风险分级方面也过于依据辅料的状态登记而非实际风险程度。本文据此对完善我国药用辅料管理制度提出以下几点思考。
以风险为基础的管理理念有待深入贯彻。我国当前的关联审评制度在一定程度上也体现了以风险为基础的管理理念，比如在登记范围方面：56号公告规定已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料可不进行登记，由制剂申请人在制剂申请中列明产品清单和基本信息，同时也公布了《免登记的药用辅料产品目录》。《药包材药用辅料关联审评审批政策解读（一）》规定制剂临床试验申请阶段，除境内外上市制剂中未使用过的药用辅料，均不需登记。其他情况下辅料均应登记。
对比之下，美国DMF登记主要适用于安全性尚未得到确证的新型辅料，《美国药典/国家处方集》已收载的辅料通常不需要登记，因此真正需要登记，需要FDA关联审评的辅料数量并不多。这不仅有利于减轻业界的负担，更节约了审评资源，充分体现了以风险为基础的审评理念。为了进一步深化“放管服”的改革，在辅料管理中深入贯彻以风险为基础的理念，在已有56号公告附件3的基础上，后续可考虑对于美国药典、欧洲药典、日本药典、英国药典和中国药典等药品监管成熟的国家或地区的药典收载，已在药品中长期使用的，安全性得到确证的药用辅料进一步豁免登记。
登记状态的意义有待进一步澄清。我国登记平台中药用辅料的标识状态分为A和I，A表示与制剂关联审评通过，已有制剂企业使用该辅料，I表示未通过关联审评或尚未与制剂进行关联。由于受多年以来注册审批制度的观念影响，部分制剂企业和辅料企业认为标记为A的产品为已批准上市的辅料，标记为I的产品为未批准上市的辅料，制剂企业在选择辅料供应商时，将已标记为A的辅料等同于改革前获得注册证的辅料，认为不需再进行关联审评，因此倾向于选择已标记为A的辅料而忽视制剂所需辅料的要求。另一方面，辅料企业为了其辅料状态由I变为A，只能寻求愿意配合申报制剂申请的企业进行合作，辅料企业在一定程度上处于被动地位。这不仅不利于促进辅料行业的技术创新，也不利于制剂企业科学合理地选择真正符合药用要求的辅料。
与此前的注册审评制相比，关联审评制度真正的内涵是将药用辅料的审评与关联制剂的需求相联系，已经与某一制剂关联审评通过标识为A，仅表示该辅料适用于该特定制剂，后续若该辅料用于不同的剂型、不同的产品，仍有可能需要重新审评其适用性。美国辅料DMF状态为A仅表示该辅料通过行政审查且按时递交年度报告，后续可参照国外经验，进一步将A状态的意义明确为企业进行维护的辅料，而不再与审评情况挂钩，制剂企业选择辅料完全通过供应商审计、自主评估对于制剂产品的适用性等市场手段完成，这样更有利于强化制剂企业保证辅料质量的责任主体意识，也更有利于促进辅料行业的高质量发展。
辅料的变更管理可进一步优化。当前我国已上市药品变更指导原则中将变更后的辅料登记状态作为判断制剂变更类别的重要依据，如变更后的辅料状态登记为I，则统一按照重大变更管理，需向药审中心提出补充申请。在辅料取消行政许可的背景下，建议制剂变更辅料的变更分类更加回归科学本质，依据变更辅料的实际风险程度判断制剂的变更类别。如普通口服固体制剂变更辅料的供应商，但是辅料的技术等级不变，辅料的质量不降低本身属于微小变更，若仅因为变更后的辅料状态为I尚未有制剂使用则将该变更升级为重大变更，不符合以风险为基础的管理理念。制剂变更辅料依然应基于科学、基于变更可能产生的风险高低来进行管理，不宜简单地以登记状态作为划分依据。
药用辅料关联审评制度是2015年以来药品审评审批制度改革推出的一项重要制度设计，通过药监部门的积极探索和业界的共同努力，我国辅料关联审评制度各环节要素已基本完备，这对于提升审评审批效率，释放产业创新活力，促进产业高质量发展起到重要的激励作用，后续相关各方应进一步摆脱辅料注册审批制度下形成的路径依赖，制剂上市许可持有人与辅料企业应围绕关联审评制度的内涵建立一种更加不依赖于“强监管”的契约关系，让市场在资源配置中起决定性作用。
