本文提及的非标准灭菌方法是指那些并未在专门的国际标准中发布过的灭菌方式，因此主要依赖于ISO 14937 中规定的方法作为医疗器械灭菌方面的合规性途径。采用非标准方式时，证明灭菌的有效性将是主要挑战，这必然会引起监管机构更严格的审查。
由于各机构自身范围的限制，并非所有认证机构、授权机构或公告机构都有能力在其客户申请获得使用非标准灭菌流程的批准时提供支持。BSI 荷兰公告机构目前的认可范围涵盖了多种灭菌方式，其中包括许多非标准灭菌方法。
国际标准中也具体介绍过多种终端灭菌方式。这些方法经过长期大量的使用，行业和监管机构已经可以据此确定、记录和商定相关要求，确保灭菌工作可以得到验证和实施，从而达到规定的无菌保证水平。目前，ISO 标准已经发布了针对环氧乙烷、辐照（即伽马射线、X 射线和电子束）、湿热、干热、低温蒸汽和甲醛，以及最近的汽化过氧化氢的标准。这些已发布的标准采用了通用的方法，并包含了具有明确限制的特定应用范围。
非标准终端灭菌方式
随着医疗器械行业不断创新，现有的灭菌技术也需要与时俱进。新型终端灭菌方法正在不断研发中。然而，在某些情况下，该项技术可能早已研发出来，但尚未获得医疗器械制造商的广泛接受或使用。对于那些最初设计用于其他用途（例如净化）或其他行业（例如兽医或食品）的器械，器械制造商可将其重新用于器械灭菌。目前，由于供应的可用性和安全性以及对患者和环境暴露于灭菌剂及其残留物的担忧，开发新解决方案变得刻不容缓。
开发和验证要求
在处理开发和验证要求时，必须注意专用标准的范围和排除情况。比如，当过氧化氢与其他试剂一起使用时，则不包括在 ISO 22441的范围内。同样，环氧乙烷在柔性腔室中用作灭菌剂时也不属于 ISO 11135的范围。在上述情况下，如果标准灭菌的具体方法导致其被排除在其专用标准之外，则适用 ISO 14937标准。
ISO 14937 标准为非标准灭菌方式的开发、验证和常规使用提供了框架。与专用灭菌标准相比，该标准中纳入了额外的考虑因素，例如灭菌剂和灭菌流程的特性。这类开发通常不属于医疗器械制造商的专业范畴，在根据 ISO 14937 开发新的灭菌周期时往往是最具挑战性的方面。
由于对灭菌流程和灭菌剂的研究和记录已有多年，因此标准灭菌方式已经解决了它们在表征方面的问题。
这与 ISO 14937 第 5 条的规范部分形成鲜明对比，该部分规定需要证明杀菌效果、材料兼容性和安全性：“应指定灭菌剂。如果适用，规格应包括灭菌剂的储存条件，从而让灭菌剂在规定的保质期内一直符合规格要求。”
医疗器械制造商必须能够证明灭菌剂的适用性和有效性。即使制造商购买了设计用于执行非标准灭菌的市售设备，也不能绕过表征要求。制造商仍需要证明其特性及其与医疗器械的相关性。
如果该流程并未广泛应用，那么设备和备件的供应可能会遇到困难。BSI 荷兰公告机构的期望是，制造商在证明其非标准灭菌流程的方法适用性、重复性和再现性时，应同时考虑规范性和信息性。
如果没有考虑 ISO 14937信息部分中提供的指导，或者没有适当理由说明这部分指导可以省略或不适用，则会出现监管问题。
要确定灭菌剂的特性，就必须证明它对一系列生物体的杀伤力，这些生物体不仅限于常用的实验室菌株。ISO 14937 的附录 A 中列出了建议的挑战性生物体。生物指示剂是针对灭菌方式而定的，任何非标准流程都不能简单地采用现成生物指示剂而不进行验证。所选的指示生物体必须比产品上的天然生物负荷具有更强的抵抗力，且足以用作指示剂。必须了解灭菌剂的作用机制，确保可以识别和控制任何抑制条件。在负荷中影响灭菌剂渗透的因素以及在灭菌过程中导致微生物失活的因素也需要加以考虑，以确保器械的所有部件都经过灭菌处理。
测试微生物暴露减少的结果可用于预测获得理想无菌保证水平 (SAL) 的时间点。不能假定通过外推法就能自动得出结果，可能需要进行多次处理才能确认可以计算出可预测的 SAL。
灭菌剂通常会与产品材料相互作用，进而影响产品材料。必须对证明这些影响限制的可靠测试进行记录。应确立产品（包括包装）的兼容性，以支持器械的使用寿命。
不同的灭菌剂有不同的要求，因此必须确定并证明将灭菌方式控制在其应用范围内所需的设备和流程。
只有通过开发测试确定灭菌剂、设备和流程后，才能进行验证和过程确认。在验证阶段选择方案方法时，需要加以考虑和论证，确保适当的过程变量得到控制。
灭菌方式变更的监管评审
制造商会考虑采用非标准技术来获取利益或减轻现有风险，但应注意他们选择的解决方案可能出现的问题。非标准灭菌方法需要额外的资源来生成或获取数据，用于确认该方式的安全性和有效性。此外，还需要额外的时间来提交这些信息供监管部门批准。
国际标准代表着现有的技术水平，是规定了最低合规要求的共识文件。遵守已发布的标准为采用精简方法获得认证提供了框架。在应用 ISO 14937的情况下，审核机构无法对与方法有效性相关的许多方面进行简单假设，必须对灭菌方式的开发过程提出质疑。因此，需要额外的时间来确保有效的审核。如果能够针对监管问题提供明确答复，则可以尽可能地降低与监管部门或第三方批准相关的风险和成本。
总结
尽管工作量和监管审查会增加，但新的灭菌方法仍然是一种值得考虑、开发和实施的选择。与传统灭菌方式相关的风险和监管压力仍然存在，虽然接受其他方法需要时间，但为了提供可持续且具有成本效益的未来解决方案，还是有必要考虑这些非标准、（在某些情况下）新颖的灭菌方式。
