2024年2月27日，中检院发布公开征求《药品注册检验工作程序和技术要求规范（修订草案征求意见稿）》意见的通知，进一步规范药品注册检验工作程序和技术要求。早在2020年7月1日，中检院发布了《药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）》（2020年版）（以下简称《规范》）及有关事项的通告，优化了药品注册检验工作程序，明确了基本技术要求，《规范》自公告日起实施。

注册检验是药品审评的重要环节，根据《药品注册管理办法》第五十二条：与国家药品标准收载的同品种药品使用的检验项目和检验方法一致的，可以不进行标准复核，只进行样品检验，其他情形应当进行标准复核和样品检验。《规范》实施至今已有近4年时间，本文将结合《规范》和实战经验，分享药品注册检验工作中的注意事项，供大家参考。

一、药品注册检验简介

药品注册检验包括样品检验和标准复核。样品检验是指按照申报药品质量标准对样品进行的实验室检验，以及有因抽样检验。标准复核是指对申报药品质量标准中设定项目的科学性、检验方法的可行性、质控指标的合理性等进行的实验室评估。样品检验出具样品检验报告书，标准复核则出具标准复核意见，是审评审批的重要依据。

二、注意事项

2.1 使用非国家药品标准物质需向中检院备案

《规范》明确：对于使用非国家药品标准物质进行质量研究的，申请人应在上市申请批准前向中检院报备该标准物质的原料及有关研究资料。据检索[3,4]，广东省、福建省等多个省市药检所官网的药品注册检验指南明确指出：若提供非国家药品标准物质（即非中检院标准物质），需提供中检院出具的《药品标准物质原料备案证明》复印件。

根据《规范》，备案要求提供一定数量的标准物质原料，其中杂质对照品一般不得少于10g。然而，部分杂质对照品成本极高，且《规范》对标准物质原料的纯度提出了较高的要求，例如供有关物质检查用的原料一般要求纯度不低于95.0%，使得标准物质备案工作往往存在较大困难。

因此，对于仿制药建议质量标准中尽可能使用中检院标准物质。有关物质系统适用性或杂质定位，如中检院无所需杂质的对照品，如可行建议尽量使用破坏样品；有关物质定量研究，如可行尽可能使用不加或加校正因子的主成分外标法或自身对照法，除非杂质校正因子超出0.2~5范围。如确有需要使用杂质对照品但中检院无该标准物质，建议优选使用其他国家官方标准物质，此种情况可不报备同名标准物质原料。

《规范》还明确：申请人在上市申请批准前，如涉及质量标准中无相应国家药品标准物质的，应进行备案工作。由于质量标准在获批前可能根据审评要求变更，在上市申请批准完成备案可能并不合适。目前标准物质备案往往未能在注册检验前或上市申请批准前完成，批件中备注栏可见“申请人应按照《药品标准物质原料申报备案办法》向中检院报送标准物质原料以及有关物质的研究资料。”。

《规范》修订草案征求意见稿则指出：申请人应在上市申请批准后一个月内向中检院报备该标准物质的原料及有关研究资料。站在企业角度，产品获批后上市前完成备案较为合理；站在监管机构角度，尽早获得新增标准物质信息有利于推进相关工作。如何在两者间取平衡值得思考，笔者认为批准后一个月内较为仓促。

2.2 样品剩余有效期应符合规定

《规范明确》：样品剩余有效期应当不少于2个药品注册检验周期，如同时进行样品检验和标准复核的，为180个工作日；如仅进行样品检验的，为120个工作日。

对于上市批准后补充申请注册检验，产品有效期是明确的，一般按上述要求执行。但对于上市申请，有效期根据其稳定性数据制定，注册批/工艺验证批生产前往往稳定性数据有限，若在产品内包或外包印刷有效期信息，建议综合中试批稳定性数据、参比制剂有效期、上市申请审评周期、稳定性数据外推等合理拟定产品有效期，尤其是对于发补后的单项检验或标准复核，过短的有效期可能会影响注册检验，甚至可能需要为注册检验重新生产样品。

2.3 应对分析方法进行充分研究

《规范》对分析方法的标准复核提出了明确的要求，需对方法的专属性、定量限、准确度、校正因子的准确性等进行评估确认。因此建议：

（1）开发分析方法时，方法的检测限、定量限等应充分考虑不同仪器、不同实验室的差异，以确保标准复核时符合要求。

（2）采用相对保留时间（RRT）进行定位的杂质，需对RRT的耐用性进行充分研究，确保定入质量标准的RRT可准确识别杂质，同时建议在质量标准中提供典型图谱，如目标杂质附近存在其他杂质影响识别，必要时可采用破坏样品进行定位，或增加杂质对照品定位。

（3）带校正因子计算杂质含量的，需对校正因子的耐用性进行充分研究，明确影响校正因子的关键因素，避免复核结果差异过大。尤其需要关注杂质对照品的在固态及溶液状态的稳定性情况，以免影响校正因子研究结果。同时需要特别注意杂质对照品含量的准确性，选用核磁、TGA等准确定量方法获得其含量值。如送检与方法学验证所用对照品来源或批号不同，建议提前进行对比研究。

2.4 上市申请无需开展注册检验的情形

上市申请发补意见中常见：请按照省所复核意见完善质量标准，并请联系省所对此次质量标准增修订项目进行单项复核和样品检验。何种情况需要开展单项复核和样品检验，目前暂无明确官方依据。结合实际经验，以下修订项一般无需进行单项复核和样品检验。（1）仅收紧控制限度，分析方法、处方工艺等未发生变更，除有关物质检查项新增特定杂质控制等情况。（2）文字性变更，如细化操作过程和注意事项，分析方法未发生实质变化且相关内容与首次注册检验提交的相关资料如方法学验证报告等一致的。

此外，根据CDE发布的化学药品共性问题，非药学原因未获批准且重新申报的化学仿制药，如药学部分无变更，申请人可将首次注册检验报告用于重新申报申请，审评过程中可根据实际情况考虑是否还需进行复核检验（如增修订或原检验报告提出需要完善的问题）。

2.5 关注溶出曲线复核

溶出曲线通常为非质量标准项目，但对于豁免BE的化学仿制药，CDE一般要求省所对溶出曲线进行复核。根据CDE发布的化学药品共性问题，“基于ICH M9豁免生物等效性研究的化学仿制药，注册检验应对多批自制制剂与参比制剂在多种溶出介质中进行体外溶出曲线对比复核。”。对于以大规格BE申请豁免小规格BE的情形，一般要求对大小规格包括大规格BE批在内的多批次样品进行对比复核。

溶曲复核需关注：（1）溶曲稳定性情况，由于此类复核一般在发补意见中提出，此时样品生产已有一年以上时间，因此需要关注自制制剂和参比制剂在稳定性、贮藏过程中的溶曲变化情况，以免复核结果与研究结果存在差异。（2）关注批内和批间均一性，批内和批间溶曲差异过大可能是溶出方法不适用，或样品本品存在差异，容易影响复核结果或引发对样品质量的质疑，建议对溶出方法进行充分研究并选择合适的方法。

2.6 持有人与委托生产企业不在同一省行政区域内

持有人与委托生产企业不在同一省行政区域内的注册检验，各省市操作不同，广东省药监局则发布了关于加强药品注册抽样检验和现场核查工作的通知，明确了注册检验抽样分工和衔接程序：

（1）持有人为省行政区域内监管相对人，委托非广东省行政区域内药品生产企业生产样品的，由持有人向广东省局提出药品检验抽样申请，广东省局函商样品生产单位所在地省级局完成样品抽取工作。

（2）持有人非广东省行政区域内监管相对人，其申报药品注册样品生产企业位于广东省行政区域内的，由持有人持其所在地省级局委托函联合样品生产企业向样品生产企业所在地市局提出药品检验抽样申请，各市局按照相关法规要求组织完成样品抽取工作。

三、总结

注册检验是药品上市前的重要环节，其结果可能影响上市申请审评审批，应在对质量标准进行充分研究，并按照《药品注册管理办法》、《规范》及相关细则认真准备资料、样品等，在注册检验过程中加强与药检机构的沟通，确保注册检验顺利完成，为产品获批打牢基础。

参考文献

[1]《药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）》（2020年版）

[2]《药品注册检验工作程序和技术要求规范（修订草案征求意见稿）》

[3] http://gdidc.gd.gov.cn/zwfw/ywdt/slzy/yp/content/post_4196105.html

[4] https://www.fjifdc.org.cn/a/view-36-1012.html