一、概述

根据多年的工作经验，现将药品技术审评中关注的一些共性问题与大家分享探讨一下，基本都是大家比较关注的内容，此次共探讨7个问题，每个问题分属于不同的方面，希望能给业界同仁提供一些帮助。

二、药品技术审评中关注的共性问题探讨

2.1 化学药品生产工艺中如存在中间体暂存情况，需提供哪些研究资料？

答：需提供中间体暂存的具体条件、时限及其支持性研究资料，具体研究应结合剂型特点、工艺特点、暂存时间等选择具有代表性的考察指标。注意考察指标的合理性和全面性。

不同的剂型或采用不同工艺的产品，其中间体暂存的考察指标可能会有不同，大家需具体品种具体分析。如中间体为液体状态且暂存时间较长的话，一般考察项目需包括微生物限度；如中间体为固体，可能微生物污染风险就相对低一些。

2.2 原料药生产工艺过程中涉及溶剂回收利用如何开展相关研究工作的问题？

答：首先，需要对溶剂回收利用可能引入的风险进行分析，比如溶剂相关杂质和使用此溶剂的反应步骤可能带入的杂质的残留和蓄积，需特别关注在中间体质量标准中研究未控制的杂质。其次，应根据风险分析以及研究情况拟定严格的回收溶剂质量标准，并提供标准限度制定依据。如必须使用回收溶剂，需明确回收溶剂使用的规则及使用次数并提供相应的研究及验证资料，建议仅在其使用的步骤内进行回收使用。此外，在成品精制步骤中不建议使用回收溶剂。

2.3 基于ICH M9豁免生物等效性研究的化学仿制药，注册检验时是否需要与参比制剂进行溶出曲线对比复核？

答：需要。基于ICH M9豁免生物等效性研究的化学仿制药，溶出曲线相似性研究是比较重要的，需要对多批自制制剂与参比制剂在多种溶出介质中进行体外溶出曲线对比复核。

2.4 化学仿制药缓释制剂每个时间点的溶出度范围应如何拟定？

答：这个问题在《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》中有明确要求，即：化学仿制药缓释制剂一般应规定每个时间点上下浮动范围不得超过 20％（即±10％）。某些情况下，偏差浮动可适当放宽至25％以内；如超过25％的限度，则可能影响到产品的体内行为，建议进行生物等效性试验，验证上下限之间生物等效。即使参比制剂控制范围较宽泛，仿制制剂也应严格按照指导原则进行要求，建议大家关注缓控释仿制药溶出度各时间点的溶出度范围，不要超出《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》的范围要求，如果超出了相应的范围，可能就需要做生物等效性试验了。

2.5 对于重复整理申报的品种，在什么情况下可申请免于注册检验？

答：如果首次申报是非药学原因而未获批准，又重新整理申报资料进行第二次注册申报的化学仿制药，且药学部分无变更，在这种情况下，我们是可以将首次注册检验报告用于重新申报申请的。但也有可能在审评过程中要求进行单项复核检验，比如涉及到增修订项目或者原检验报告中提出了需要完善的问题等。大家可以关注一下，如果能免于注册检验，一定要争取，可以节省不少人力、物力和时间。

2.6 对于全肠外营养（TPN）大容量注射液，是否需要对铝元素进行研究和控制？

答：全胃肠外营养是指完全经静脉途径输入营养物质，以维持机体正常生理需要和促进疾病康复的治疗方法。因为铝有一定的肾毒性，所以需要对全肠外营养（TPN）大容量注射液中的铝元素进行研究和控制，订入注册标准，控制限度为不得过25μg/L。这个要求与美国联邦法规要求也是一致的，如涉及到相关产品的申报（如氨基酸葡萄糖注射液等），建议大家关注一下对铝的研究。

2.7 关于变更复杂仿制药辅料用量的相关要求，如双层片、肠溶制剂及缓控释制剂等，具体需如何要求？

答：对于变更辅料用量的相关要求，不同剂型可能会有不同的要求，简单从双层片、肠溶制剂产品进行展开，具体如下：

双层片：变更已上市化学药品普通口服固体制剂双层片辅料的用量，应如何进行变更分类呢？建议将双层片（如右布洛芬缓控释双层片）的每一层均视为独立的片进行单独计算，每一层的辅料用量的变化均在微小变更范围内的，属微小变更；每一层辅料用量的变化均在中等变更范围内的，属中等变更；超过中等变更，属重大变更。如两层的变更分类不一致，应以最高的变更分类为准。    

调试制剂：变更已上市化学药品口服缓释/控释制剂、肠溶制剂辅料的用量，对所有辅料变更总和应如何要求呢？药审中心化学仿制药共性问题中已给出了比较明确的规定，即：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对普通口服固体制剂所有辅料变更总和提出了要求，但未对口服缓释/控释制剂、肠溶制剂提出相关要求，考虑到变更辅料用量的风险较大，建议口服缓释/控释制剂、肠溶制剂所有辅料（含非释药控制性辅料和释药控制性辅料，以下同）变更占原批准处方总重量的和不超过5%，属微小变更；所有辅料变更占原批准处方总重量的和不超过10%，属中等变更；超过中等变更，属重大变更。关于调试制剂辅料变更分类的界定，大家可以参照执行。

包成肠溶衣机理的肠溶制剂：包肠溶衣机理的肠溶制剂（如泮托拉唑钠肠溶片等）在进行辅料用量变更时，是可以考虑比表面积的，因为包肠溶衣机理的肠溶制剂的比表面积对肠溶制剂的溶出行为影响较大，在变更其辅料的用量时，可以考虑肠溶制剂的比表面积。具体需如何研究，目前没有统一的技术要求，可能需要企业进行充分的研究论证并提供足够的文献资料支撑。

三、小结

上文主要参考CDE共性问题中关于仿制药共性问题专栏的相关规定进行分析，并结合文献资料提供一些建议，期望对业界同仁有一定的帮助。如有问题，请批评指正。

四、参考文献

1、美国联邦法规 21 CFR 201.323

2、CDE共性问题专栏

3、《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》

4、ICH Q3C

5、王淑华，许真玉，等.《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》制剂处方中辅料变更的解读[J]. 中国食品药品监管. 2022(08)：38-42.