[摘要] 国内外已有多种面部注射填充材料获批上市，搜集国内外面部注射填充材料产品上市批准情况、临床应用文献、专家共识和临床应用指南进行分析，挖掘面部注射填充材料引起的不良反应数据；概述面部注射填充材料的临床应用情况及其产生的不良反应，分析和总结美国及中国对此类产品的上市前不良反应评价要求，为相关产品研发人员及临床研究人员对于面部注射填充材料的上市前不良反应评价提供参考。

[关键词] 面部注射；填充材料；研究进展；不良反应

文献研究

近年来，随着经济增长和人民群众对于医疗美容的接受程度和需求的日益提升，中国医美市场规模稳定增长，近5年复合增长率保持在15%以上，2023年国内医美服务市场总收入达到3601亿元[1]。面部注射填充产品包含生物降解类和非生物降解类，生物降解类填充剂材料包括早期的注射剂(如脂肪和胶原蛋白)、透明质酸(如玻尿酸)、交联透明质酸、聚己内酯微粒、羟基磷灰石钙、聚乳酸、富血小板血浆等；非生物降解类填充剂材料包括聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)微球、液体可注射性硅胶等。随着市场的发展，对面部年轻化产品带来的不良反应及并发症进行监管的重要性日益凸显，国家近年来不断加强医美行业的监管力度。2023年5月4日，国家市场监管总局等十一部门联合印发《关于进一步加强医疗美容行业监管工作的指导意见》[2]中明确医疗美容服务属于医疗活动，必须遵守卫生健康有关行业准入的法律法规；同时着重强调统筹监管，要求多维度同时发力，构建贯通协同、高效联动的行业监管体系。本文针对目前已上市并在临床应用的面部注射填充材料进行简要介绍，分析国内外面部注射填充材料产品的上市批准情况、临床应用文献、专家共识或临床应用指南，综述我国面部注射填充材料的临床应用情况及其产生的不良反应，并就美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)及我国上市前不良反应评价要求进行分析，为相关产品研发人员及临床研究人员对于面部注射填充材料的上市前不良反应评价提供参考。

1.面部注射填充材料概述

面部注射填充类材料因创伤小、风险低、恢复快且更易被求美者接受而得到广泛应用。目前，我国按照第三类医疗器械对面部注射填充类材料进行管理，根据2017版《医疗器械分类目录》，整形用注射类产品分类归于13-无源植入器械-09整形及普通外科植入物-02整形用注射填充物[3]。国内目前已上市的面部填充材料主要包括胶原蛋白类、透明质酸类、聚左旋乳酸微球、聚己内酯微球等可降解材料，以及PMMA等不可降解的材料[4-6]。

2.面部注射填充材料及临床应用情况

大多数面部填充材料仅有短期效果，因为其含有随着时间的推移被身体吸收的材料。美国FDA目前仅批准了一种由可残留在体内且不被吸收的材料制成的产品。一些真皮填充剂含有利多卡因，旨在减轻与注射相关的疼痛或不适。我国目前主要批准的面部注射填充材料产品包括：①用于纠正鼻唇沟皱纹(真皮中层及深层和皮下组织浅层)、改善外鼻体积及形态(骨膜上层)、矫正中面部容量缺失和(或)中面部轮廓缺陷(皮下组织和(或)骨膜上层)、矫正唇部不对称或轮廓畸形及唇部容积缺损等结构缺陷(唇红体和唇红缘的唇黏膜下层、真皮浅层或中层)、改善轻度至中度下颌后缩患者下颌轮廓(骨膜上层)的注射用透明质酸钠凝胶(包括经化学交联，不包括复合溶液)；②用于纠正鼻唇沟皱纹(真皮组织)、纠正额部动力性皱纹(真皮组织)的动物源胶原蛋白产品、用于纠正额部动力性皱纹(真皮组织)的重组Ⅲ型人源化胶原蛋白产品；③用于改善外鼻体积及形态(骨膜上层)的整形用胶原和PMMA皮下植入物系统；④用于纠正鼻唇沟皱纹(真皮深层)的聚左旋乳酸面部填充剂、用于纠正鼻唇沟皱纹(皮下组织)的聚己内酯面部填充剂。

3.已上市面部填充材料不良事件

面部填充材料治疗虽然可达到一定的美容效果，但其相关不良事件多有报道。所有类型的已上市填充材料均可能引发人体组织对注射材料的早期反应，早期并发症在治疗后数日内立即发生，无需治疗，数月后完全自动消退；可分为非超敏反应和超敏反应。常见不良事件包括瘀伤、发红、感染、过敏反应、缺血、肿胀、硬结、红斑、疼痛、压痛、瘙痒和皮肤变色，严重时会出现紫罗兰色斑块和肉芽肿，上述不良反应通常轻微和短暂，并可在一定时间内自行消退。严重并发症偶见自身免疫反应、血管损伤、医源性失明和中风[7]。从美国FDA制造商和用户设施设备体验数据库中识别和审查涉及美容注射软组织填充物的不良事件报告，结果显示44%的并发症与透明质酸填充材料有关，40%的并发症与聚左旋乳酸填充材料有关，15%的并发症与羟基磷灰石钙填充材料(我国尚未批准)有关，1%以下的并发症与PMMA填充材料有关[8]。除胶原蛋白制剂外，其他类型填充剂的注射治疗结果很大程度上取决于医生为患者选择的面部填充材料的适配性、医生的专业知识和对面部或其他部位解剖结构的了解程度以及对专用器械的使用熟练度。根据患者因素(包括体积丢失程度、疾病、年龄、成本、偏好和手术候选资格)选择合适的填充剂对植入成功至关重要。

3.1 胶原蛋白类面部填充材料不良事件

胶原蛋白类面部填充材料可发生的非超敏反应包括局部注射部位反应(即红斑、水肿、疼痛、压痛、瘀伤、瘙痒)、变色(即发红、发白或色素沉着过度)、感染(即疱疹病毒再激活或细菌污染)、皮肤坏死(血管闭塞)和错位。超敏反应是由材料本身引起的，取决于患者的免疫系统反应性和超敏反应性。晚期并发症常发生在注射后2～12个月后，包括异物肉芽肿反应、肉芽肿和脓肿形成。在非严重不良事件中，疼痛、结节、跌打损伤、水肿、红斑、瘙痒、肿胀、压痛、肿块、硬结和变色最为常见；而唇疱疹、感染、脓肿、水疱、丘疹和出血则非常罕见[9]。美国FDA于2006年批准了用于治疗鼻唇沟的首个永久性注射剂ArteFill，其主要成分为80%牛胶原蛋白和20%PMMA微球，该产品已报告有严重不良事件和中度不良事件，严重不良事件包括肉芽肿或植入物增大、过敏反应、灵敏性增加，中度不良事件包括持续肿胀或发红、注射后1个月以上注射部位有肿块、视力模糊、流感样症状、脓肿、肉芽肿或植入物增大、斑秃、持续肿胀或发红、皮疹、瘙痒及过敏反应。报告的全身性不良事件的发生率＜1%，为轻度胸闷和晕厥。在美国以外使用的类似产品的临床经验表明，可能会发生的不良事件有：①对牛胶原蛋白过敏；②严重的过敏性休克反应；③注射部位的液体排出；④需要切除或药物治疗的结节形成[10]。

3.2 透明质酸钠类面部填充材料不良事件

与透明质酸皮肤填充剂相关的不良事件多为轻微的、自限性的和可逆的。最常见的并发症为注射部位反应，包括水肿、疼痛、红斑、瘙痒和瘀斑[11]。利多卡因的引入可减轻皮肤填充物的疼痛。其他不良反应包括过敏反应、感染、丁达尔效应、表面不规则和结节，还包括注射到太阳穴后软组织重新定位或脱发等相关不良事件，注射后进入下巴后血管受损发生舌头坏死[12-13]。更严重的并发症是由于血管闭塞导致失明和皮肤坏死、无症状脑卒中[14]。

3.3 聚左旋乳酸微球类面部填充材料不良事件

注射部位反应方面，聚左旋乳酸微球类面部填充材料不良事件包括注射部位疼痛、红斑、压痛、紧致、肿胀、肿块、瘀伤、结节、皮肤增厚、硬化和色素沉着[15]。不良反应中的局部发红、瘀伤、肿胀和压痛多为轻度至中度且具有自限性。注射聚左旋乳酸微球类面部填充材料的结节发生率为0.4%～6.9%，但当使用较大的重建体积时，结节发生率有所降低[16]。缓解结节可采用如下技术[17]：①用生理盐水溶液治疗结节；②对于非炎症性结节可向病灶内注射生理盐水和利多卡因，对于炎性肉芽肿可向病灶内注射曲安奈德；③医生应观察并按摩，或口服皮质类固醇治疗可见结节。

3.4 聚己内酯微球不良事件

聚己内酯类凝胶的不良事件发生率较低，包括水肿、瘀伤、暂时性肿块及变色，目前尚无血管内注射、结节和(或)肉芽肿及感染的病例报告[18]。其不良事件多为注射部位的反应，如肿胀和发红均可消失同时无后遗症[19]；此外，还有相关的白癜风不良事件的病例报告[20]。

3.5 PMMA面部填充材料不良事件

PMMA是一种坚硬、透明及无色的热塑性材料，使用后不良事件有瘀斑、血肿、肿胀、瘙痒、红斑、肥厚性疤痕、过敏、可触及的结节、黄色或黄瘤性皮肤改变、组织坏死、眼睑错位、脂肪栓塞、失明和异物肉芽肿等。病灶内皮质类固醇注射改善甚微或无改善，通过手术减少植入物的体积，对改善水肿、红斑和结节性有效[21-23]。

4.面部注射填充材料上市前不良反应评价要求分析

4.1 FDA对面部注射填充材料上市前不良反应要求

FDA规定在该类产品临床试验开始前需进行审查和批准(premarket approvals，PMA)，且在监管策略中增加附加措施以全面进行安全评估，并采取了多方面措施[24-25]。FDA关于面部注射填充剂公开听证会会议纪要显示，对于此类产品需要考虑临床试验研究设计的全面性和观察指标的充分性[26]。在临床试验设计中，重点评估对视力的影响，申办者需要主动和有意识地监测视力障碍，并采取措施快速治疗研究对象，以防发生血管受损事件。针对视力安全性评价的研究设计要求注射前基线、注射后30 min进行如下评估：使用斯奈伦视力表进行斯奈伦视力测量、对峙性视野测试和眼球运动评估。受试者安全日记中记录以下症状的变化情况：视觉变化(如视力丧失、模糊、双重视觉、眼部或周围区域疼痛、失明、盲点、眼球运动问题)、眼睑周围皮肤颜色变化、眼睑周围皮肤结痂、疼痛、头痛、头晕、精神萎靡、手臂或腿部无力或麻木、意识或警觉度改变、说话困难和(或)语言受损、面部下垂。与受试者沟通时进行如下知情同意：告知受试者皮肤填充剂注射的风险可能为永久性的，包括血管阻塞和视力丧失等严重不良反应。在观察到与这些不良反应一致的症状时进一步治疗或启动外科处理的程序，以及其他应采取的措施，如联系专家如眼科医生，在出现中风迹象时拨打急救电话等。为减轻和尽可能控制意外注射进入血管带来的风险，建议采取额外的安全措施：①进行额外的检查，如额外或替代的视力测试，包括眼底检查、自动化边缘视野测试、视网膜检查必要时采用荧光素血管造影、备选视力表；②间隔评估，延迟对侧治疗以进行视力安全评估，或在注射之间由专科医生行视网膜检查；③影像指导，使用超声波或其他成像技术显示注射位置；④神经系统评估，由神经科医生检查，必要时采用神经成像对视力相关并发症进行评估，包括失明。申请人需要在产品开始销售后继续积极开展并形成年度监测报告，FDA负责审查报告和文献中的不良反应，并追溯性地修订标签和说明书，如补充适当的警示声明[27]。针对临床医生和患者的说明书均应呈现详细的收益和风险，包含警示和注意事项，告知用户与血管内注射相关的风险和血管内注射可能导致永久和不可逆的损害。标明有关的高风险注射区域可能增加风险的信息，对关于血管内注射的风险需要重点标识。

4.2 我国面部注射填充材料上市前不良反应评价要求

4.2.1 面部注射填充材料不良反应预防措施

2015年6月，中国医师协会发布《微创注射填充安全操作管理规范及并发症防治措施指南(2015版)》，该指南涵盖了透明质酸﹑自体脂肪及不明填充材料注射的并发症预防及救治方法，流程系统清晰[28]。徐海倩等[29]按照指南流程对透明质酸注射并发的血运障碍酌情给予切开减压、高压氧、抗炎、溶栓、抗凝、扩血管等对症治疗，最大程度地挽救缺血过渡区，系统、规范、全面且有效地指导局部血运障碍的救治。

已有专家共识对不同注射材料的选择、注射的范围、方法、步骤、剂量、注射注意事项和不良事件预防措施进行详细阐述[30-31]。对于可能发生的不良事件，可采取如下预防措施[28,32-37]：①根据患者特定情况选择合适的注射填充产品；②与就医者充分沟通，安抚情绪，使用冰敷，危险区域尽量使用钝针，动作轻柔；③严格遵循无菌操作原则，避免血管栓塞；④严格掌握手术适应证，筛选出禁忌人群；⑤严格把控药品的储存；⑥医生应增强面部解剖认知、规范注射操作，注射过程中应注意观察患者状况是否有异常，局部发白立即停止注射；⑦医生应掌握施打技巧，缓慢注射，避免暴力操作，注射层次宁深勿浅，注射量宁少勿多；⑧注射前用空针回抽＞3 s，于深层骨膜上注射或真皮内注射，也可采用注射引导成像(如超声可视化血管系统)；⑨注射2周内避免注射部位开展其他美容治疗及牙科手术，女性避免月经期注射[38]；⑩避免使用可能会诱发血管痉挛并隐藏疼痛和变白的迹象的肾上腺素或肾上腺素麻醉[39]；发生不良事件和(或)严重不良事件应及时寻求更有经验医师的评估，并及时治疗。

对于可能产生的栓塞，除采取以上预防措施外，一旦发生栓塞应采用如下原则处理[40]：①粗针穿刺部位排出减压；②扩血管及改善微循环，抗感染治疗；③高压氧治疗；④后续创面治疗。

4.2.2 上市前临床试验设计对不良反应评价要求分析

国家药品监督管理局2023年12月发布面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则(征求意见稿)[41]中要求，监管该类产品上市方式采取临床试验方式，安全性评估应包括不良事件的观察，中远期注射部位周围组织的影响、填充材料移位堆积等情况的评价。对于降解时间较长或不可降解等材料，还需关注填充材料游离风险，包括位移风险和材料碎片游离导致的栓塞风险。

注射填充过程存在非主观性注射到血管内的风险，虽然发生率较低，但其造成的不良事件可能是严重且永久性的，包括视觉异常和失明。因此，建议申请人主动监测受试者是否发生视觉障碍，包括但不限于视力丧失、视力模糊、双重视觉、眼部或周围区域疼痛、视野中的盲点或阴影、眼球运动困难等。对于已出现视觉障碍的受试者需进一步观察对神经系统的影响(如中枢神经系统并发症)。

此外，安全性评价指标还需包括对不良事件的观察，可能包括：①注射反应，如进针处渗血、轻度肿胀、瘀斑和疼痛等；②过敏反应，包括速发性和迟发性，早期表现为红斑、丘疹、荨麻症、血管性水肿、过敏性休克等，远期表现为迟发性红斑和炎性肉芽肿；③感染，包括内源性病原体被激活或外界病原体侵入，生物膜形成以及血管栓塞导致皮肤供血障碍继发的感染等；表现为局部红、肿、热、痛，皮温升高，肿胀，甚至脓肿形成，少数患者可出现全身性反应[42]；④丁达尔现象，在皮肤较薄部位注射较多的透明质酸或注射层次偏浅，引起局部皮肤在光线照时下呈现蓝色；⑤结节和条索状隆起(注射总量过多或者注射层次过浅所致)；⑥肉芽肿反应，表现为注射部位出现皮肤红斑、肿胀、变色和皮下结节；⑦血管栓塞，常见栓塞部位为面部浅层血管，也可发生眼动脉及其分支，甚至颅内动脉的栓塞，可导致组织坏死、失明甚至危及生命[33,43]；⑧其他，如注射过浅过快阻碍真皮血管网血流可导致皮肤发白，注射过深造成填充不足，注射后毛细血管扩张、局部刺激引起的红、肿及感觉异常等迟发性炎症反应[42]。临床试验安全性评价指标的观察时间应结合产品材料学特性和产品预期降解时间进行设计。观察时间点应至少包括短期安全性评价时间点(如注射后1周或2周)、治疗过程中安全性评价时间点及中远期安全性评价时间点。建议收集受试者在注射后14天内的局部反应日志。若存在补充注射的情况(按照产品说明书中的使用方法)，应从补充注射之日起开始计算观察时间点。建议对于降解时间较长或不降解的产品，安全性评价终点应设计为产品达到降解稳态(如1年)，并在后续的临床使用过程中继续系统观察产品的远期安全性。

结合申报产品的临床评价资料，说明书需对此类产品进行风险警示，以尽可能降低不良反应发生的可能，其内容如下。

(1)说明书中应包括申报产品上市前临床试验信息。临床试验信息一般包括临床试验目的、临床试验设计、受试人群、样本量、评价指标、临床试验的结果概述及结论(需重点说明不良事件的发生情况)等。

(2)需注明“该产品仅限于在国家正式批准的医疗机构中由具有相关专业医师资格的人员，经生产厂家或其委托和(或)指定机构的专业培训并获得培训合格证书后，严格按照产品使用说明书和相关诊疗指南的要求进行使用”[44]。

(3)产品适用范围需与临床试验验证过的范围一致。需明确注射填充的具体解剖部位和适应证，需根据临床资料对适应证进行申请(若临床试验入选标准仅为纠正鼻唇沟，则需按照纠正鼻唇沟申请而不是鼻唇部皱纹)。填充的解剖部位需与申请的适应证相对应[44]。

(4)产品建议使用剂量和(或)频率需与临床前研究资料和临床评价资料一致。如果缺乏产品多次注射的支持性资料，则在说明书中明确“本产品进行多次注射的安全性未经验证”[44]。

(5)对于含有微粒的产品需在产品说明书中说明该产品微粒大小(需与技术支持性资料一致)。对于最终可吸收产品，需说明多数患者维持有效的时间(需与临床试验中主要有效性指标一致)。对于含不可降解成分的产品，提示潜在的远期风险[44]。

(6)需提供临床所有可能产生的并发症及副作用信息。包括但不限于：硬结、瘙痒、疼痛、红肿、瘀青、淤血、瘀斑、感染、炎症反应、形成瘢痕、皮肤侵蚀、坏死、皮肤色素沉着、植入物移位或膨出、结节、肉芽肿、形成针眼、不对称、未达到预期纠正效果、过敏、发生丁达尔现象等，包括因注射不当而可能发生的血液循环障碍、面部神经损伤、晕厥、视力障碍(如失明等)等严重并发症，甚至死亡。对于临床试验中涉及的禁忌证或注意事项需在说明书中给予提示[44]。

(7)产品注射前需充分告知患者可能的临床使用风险。如对于预期用于纠正鼻唇沟皱纹或额部动力性皱纹(包括眉间纹、额头纹、鱼尾纹)胶原蛋白类面部填充材料，考虑到此类产品可能引起一定的人体免疫反应，需提示可能发生的全身性免疫反应的风险；对于预期用于纠正鼻唇沟皱纹聚己内酯面部填充材料，考虑到其可能引发全身性反应，需提示可能发生的全身性皮疹、疼痛性硬性水肿、紫癜或荨麻疹样皮损、全身性炎症反应、全身性关节疼痛和活动范围受限的风险。

(8)建议增加警示性文字“本产品不得用于适用范围批准之外的部位注射(如乳房等)”。

(9)说明书中应明确产品用于成年人；孕妇、哺乳期及备孕期妇女禁用。

(10)对于动物源的面部注射填充材料产品。应在说明书中明确产品使用前需进行皮试，并进行风险提示。对于其他面部注射填充产品，如有皮试必要，也需进行提示。

(11)需明确产品使用应符合国内相关的临床诊疗规范和专家共识。包括但不限于：尽量避免在已知有重要血管的解剖位置进行注射；选取合适的针头及注射手法，使用合适尺寸的锐针或钝针，避免在同一区域内多次穿刺；注射后及时按压止血；术中随时观察患者反应和局部皮肤的变化，如有异常及时停止注射[33]。

5.展望

通过重点概述已上市面部注射填充材料的临床应用不良反应情况，并就中美上市前临床试验中不良反应评价的要求进行分析。在我国医美行业由高增速向高质量发展的转型期，随着面部注射填充材料市场规模的扩大，建立更加科学有效的监管机制势在必行，观念创新，理论先行，应强化制度支撑，善用监管科技，推动医美器械行业高质量发展[45]。

来源：中国医学装备 . 2024 ,21 (07)