今日，第一三共（Daiichi Sankyo）宣布其与阿斯利康（AstraZeneca）联合开发的重磅抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）获得美国FDA授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗激素受体（HR）阳性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（定义为带有膜染色的IHC 0）不可切除或转移性乳腺癌患者，这些患者接受过两线内分泌疗法治疗其转移性疾病，或在接受一线内分泌疗法联合CDK4/6抑制剂后6个月内或在接受内分泌辅助疗法后24个月内发生疾病进展。此外，第一三共也同时宣布欧洲药品管理局（EMA）已接受Enhertu新适应症的监管申请，将针对Enhertu作为单药治疗不可切除或转移性HER2低或超低表达成年乳腺癌患者进行评估，这些患者至少接受过一次内分泌疗法治疗转移性疾病。

乳腺癌是最常见的癌症之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。据统计，2022年全球确诊乳腺癌病例超过200万，死亡人数超过66.5万。HER2是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白，在包含乳腺癌等多种类型的肿瘤细胞表面表达。HER2表达水平高（IHC 3+或IHC2+/ISH+）的患者被归类为HER2阳性，并接受HER2靶向疗法治疗，约占所有乳腺癌的15%至20%。在过去，未被归类为HER2阳性的肿瘤被归类为HER2阴性，尽管这些肿瘤中许多仍然带有一定程度的HER2表达。据估计，大约60%至65%的HR阳性、HER2阴性乳腺癌为HER2低表达，另外25%可能为HER2超低表达肿瘤。目前没有专门针对HER2超低表达患者的靶向疗法获得批准。

这次美国FDA授予BTD以及EMA接受监管申请，主要是基于DESTINY-Breast06试验的积极数据。这是一项全球性、随机、开放标签的3期试验，旨在评估Enhertu（5.4 mg/kg）与研究者选择的化疗对HR阳性、HER2低或超低表达的晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。受试者均未接受过针对晚期或转移性疾病的化疗，并且接受过至少两线内分泌疗法治疗转移性疾病。如果患者在转移性环境中接受过一线内分泌疗法联合CDK4/6抑制剂，并且在一线治疗后6个月内，或在接受过内分泌辅助疗法后24个月内出现疾病进展，他们也符合入组条件。该试验共招募了866例患者，包含713名HER2低表达，以及153名HER2超低表达患者。

DESTINY-Breast06试验的主要分析显示：

在HER2低表达患者中，与化疗相比，Enhertu通过盲法独立中心审查（BICR）将疾病进展或死亡风险降低了38%（HR=0.62；95% CI：0.51-0.74；p<0.0001）。Enhertu组的中位无进展生存期（PFS）为13.2个月，而化疗组为8.1个月。

在整体试验人群中，Enhertu与化疗相比，疾病进展或死亡风险降低了37%，中位PFS为13.2个月，而化疗组为8.1个月（HR=0.63；95% CI：0.53-0.75；p<0.0001）。

此外，预定的探索性分析显示，在HER2低表达和HER2超低表达患者中，患者PFS的临床显著改善表现一致。在HER2超低表达患者中，Enhertu将疾病进展或死亡风险降低了22%，中位PFS为13.2个月，而化疗组为8.3个月（HR=0.78；95% CI：0.50-1.21）。在Enhertu组中观察到13例完全缓解，包括9例HER2低表达患者。在HER2超低表达亚组中，Enhertu组有4例完全缓解，而在化疗组中没有观察到完全缓解。详细数据请见下表：

▲DESTINY-Breast06试验的数据总结（图片来源：参考资料[3]）

Enhertu是阿斯利康和第一三共联合开发的ADC疗法。它采用第一三共专有的DXd ADC技术平台设计，由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子，与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成。Enhertu在2019年首次获美国FDA批准，用以治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。今年4月，FDA批准该疗法用于治疗不可切除或转移性HER2阳性实体瘤成年患者，这些患者已接受过先前治疗且缺乏满意的替代治疗选项。之前新闻稿指出，Enhertu是首款具有不限癌种适应症的HER2靶向ADC疗法。

直至目前为止，Enhertu已获得8项BTD，其中4项是针对转移性乳腺癌。除了这次新授予的BTD之外，之前乳腺癌相关的3项BTD分别是针对后线HER2低表达转移性乳腺癌、二线HER2阳性转移性乳腺癌和后线HER2阳性转移性乳腺癌。Enhertu还获得了另外4项BTD，包括针对HER2阳性转移性实体瘤、HER2阳性转移性结直肠癌、HER2突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和HER2阳性转移性胃癌。

除了共同开发Enhertu，阿斯利康和第一三共也共同开发Trop2靶向ADC datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）。美国FDA在这个月接受两家公司所递交该疗法的生物制品许可申请，用于治疗无法切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌成人患者，这些患者已接受过前期全身治疗。

除了与阿斯利康进行合作以外，第一三共也在去年10月与默沙东（MSD）就该公司的三个ADC候选药物：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）达成了全球开发和商业化协议，将在全球范围内共同开发和潜在商业化这些候选ADC疗法。

▲Enhertu（DS-8201）结构示意图（图片来源：参考资料[4]）

ADC是新药开发的热点领域之一，近年多家大药企通过并购或授权协议在这一领域加码布局。去年3月，辉瑞（Pfizer）以430亿美元收购了ADC先驱公司Seagen以扩展其肿瘤学管线。去年12月，艾伯维（AbbVie）以总额达约101亿美元收购ImmunoGen，获得其“first-in-class”抗体偶联药物Elahere（mirvetuximab soravtansine）。今年1月，强生（Johnson & Johnson）斥资高达约20亿美元收购Ambrx Biopharma，囊获其分别靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）与HER2的抗体偶联药物ARX517与ARX788。宜联生物（MediLink Therapeutics）也在同月宣布与罗氏（Roche）达成全球合作和许可协议，将合作开发靶向间质表皮转化因子（c-MET）的下一代ADC候选产品YL211（c-MET ADC），用于治疗实体瘤。

此外，在研ADC的开发也呈爆发式增长趋势。根据摩根士丹利（Morgan Stanley）公司去年发布的一项报告，目前至少有1400项ADC的临床试验正在进行中。

参考资料：

[1] ENHERTU® Granted Breakthrough Therapy Designation in U.S. for Certain Patients with HER2 Low or HER2 Ultralow Metastatic Breast Cancer. Retrieved August 19, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240818195338/en

[2] ENHERTU® Type II Variation Application Validated by EMA for Patients with HER2 Low or HER2 Ultralow Metastatic Breast Cancer Following At Least One Endocrine Therapy. Retrieved August 19, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240818615324/en

[3] Enhertu demonstrated a median progression-free survival of 13.2 months in HR-positive, HER2-low and HER2-ultralow metastatic breast cancer following one or more lines of endocrine therapy. Retrieved June 2, 2024, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/Enhertu-demonstrated-median-progression-free-survival-thirteen-months.html

[4] Global Pharma Innovator with Competitive Advantage in Oncology. Retrieved April 5, 2024, from https://www.daiichisankyo.com/files/investors/library/materials/2020/pdf/20210113%E2%80%97JPM%20Conference.pdf