随着医药行业的持续发展，药品有效期作为保障药品质量与安全的关键指标，其变更管理愈发受到重视。2024年8月30日，由山东省医药行业协会精心制定的《已上市化学药品变更有效期备案申报技术要求》（T/SDYYXH 01—2024）正式颁布实施，该技术要求不仅详细界定了已上市化学药品在变更有效期时的备案申报标准与性能参数，还为企业实际操作提供了全面而具体的指导，成为药品生产企业调整药品有效期、确保产品质量的重要参考工具。通过明确的技术要求和指导原则，该规范旨在促进药品市场健康有序发展，保障公众用药安全。

 

本文以山东省为例，深入解析了已上市药品有效期变更备案所需的详尽资料清单，旨在帮助企业快速理解并准备相关申报材料。然而，值得注意的是，各省份的具体流程和要求可能存在差异，因此，企业在实际操作中仍需紧密关注并遵循各自省份的最新规定。

 

1、 已上市化学药品变更有效期中的常见问题  

 

已上市化学药品变更有效期过程中，常见的问题主要集中在申请主体资格、包装材料处理、说明书与标签修订、稳定性研究的全面性和规范性、数据分析的完整性和结论的明确性，以及申报材料的准确性和规范性等方面。常见的问题可以归纳为以下几个主要类别和具体坑点：

 

1.1 申请主体资格问题   

 

不符合申请主体条件：如申请人为受托生产企业而非上市许可持有人。

 

1.2 包装材料相关问题   

 

● 包装材料未全面覆盖：如同时存在多种包装材料，但仅提供了部分材料的稳定性研究资料。

 

● 包材变更未明确：在备案内容中未明确变更的是哪种包装材料的有效期。

 

1.3 说明书与标签修订问题   

 

修订资料缺失：涉及说明书和标签的修订，但未提供修订后的样稿或修订说明。

 

1.4 稳定性研究问题   

 

● 样品信息不全：未提供长期稳定性考察用样品的批量等信息。

 

● 批量不一致：稳定性研究用样品批量与批件中不一致，且未说明原因。

 

● 处方工艺变更未说明：未明确稳定性研究用样品的处方工艺是否与最终批准的处方工艺一致。

 

● 质量标准不全或修订未说明：未提供申报品种的质量标准或未提供质量标准修订后的检验方法变化及稳定性数据桥接情况。

 

● 试验条件缺失：未提供稳定性考察的试验条件。

 

● 考察项目不全：质量标准中控制的指标在稳定性试验中未全部考察。

 

● 检测项目遗漏：如稳定性试验方案规定的全检项目在实际执行时遗漏。

 

● 图谱与标准不符：如进样量与标准规定不一致，图谱与计算结果不匹配等。

 

1.5 数据分析与结论缺失问题 

 

● 未说明对比研究结论：如延长有效期时未提供对比研究的明确结论。

 

● 数据异常未分析：如杂质检测结果忽高忽低但未进行原因分析。

 

● 不支持申请的数据：如长期稳定性考察数据显示杂质超标，不支持延长有效期的申请。

 

1.6 申报材料规范性问题

 

● 申请表填写不规范：如内包材信息未明确，申请事项描述不全面或有错误。

 

● 多事项变更漏写：同时申请多个变更时，部分信息漏写。

 

● 生产线描述不一致：备案表中生产线描述与《药品生产许可证》不一致。

 

2、 已上市化学药品变更药品有效期事项情形  

 

(1)境内生产已上市原料药和化学药制剂延长有效期；

 

(2)境内生产已上市原料药和化学药制剂缩短有效期，但不包括因药品的生产或稳定性出现问题而要求缩短药品有效期的情况；

 

(3)不涉及因药品的生产工艺、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器等方面的变更导致的有效期变更。

 

3、 已上市化学药品变更有效期备案申报资料清单 

 

申报资料相关要求参考《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》、《《已上市化学药品变更有效期备案申报技术要求》、《药品申报资料格式体例整理规范》等，变更有效期备案的申报资料清单如下：

 

◆ 资料1：《境内生产药品注册-备案表》

 

◆ 资料2：药品批准证明文件及其附件的复印件

 

◆ 资料3：证明性文件

 

◆ 资料4：检查检验相关信息

 

◆ 资料5：修订的药品质量标准、生产工艺、说明书、标签样稿

 

◆ 资料6：药学研究资料

 

◆ 资料7：其他资料（如有），如药理毒理研究资料、临床研究资料

 

4、 变更有效期备案申报资料需跨越的“坑”与“坎”

 

资料1：《境内生产药品注册-备案表》

 

【注意事项】：

 

注意事项—来源：应通过国家药监局政务服务门户药品业务应用系统在线填报《境内生产药品注册-备案表》（简称备案表）。

 

注意事项—填写流程：备案表经打印后提交法人签字、盖章的备案表扫描件，如非法人签字，应提供委托书；扫描件的每一页数据核对码均应与网上在线填报备案表的数据核对码一致，各页边缘应加盖申请人骑缝章。

 

注意事项—备案表内容：备案表是已上市化学药品变更有效期的重要文件，其内容需准确无误，与国家药监局官网公示信息一致，确保变更信息的科学合理性。对于多规格、多包材的药品，应详细注明变更详情。涉及多个生产企业/地址时，需全面填写并核对批准证明文件。同品种多规格药品若有效期变更相同且条件一致，可选择分别或统一申报，但需清晰标注各规格信息。变更申报需遵循技术指导原则，并涉及委托生产时需双方签字盖章。

 

资料2：药品批准证明文件及其附件的复印件

 

【注意事项】：药品批准证明文件及其附件的复印件需全面覆盖药品从注册到当前状态的所有重要批准文件，如注册证书、补充申请批件、标准制修订件等，旨在清晰展现药品的历史演变及现状。附件则涵盖与这些批准文件相关的具体资料，如质量标准、生产工艺、说明书、标签等，以及国家药监局官网上的备案公示信息截图，确保信息的完整性和可追溯性。

 

资料3：证明性文件

 

【注意事项】：包括持有人/登记企业的《药品生产许可证》正副本及其变更记录页、营业执照复印件

 

资料4：检查检验相关信息

 

【注意事项】：

 

★ 针对变更有效期备案事项，通常不触发注册检查检验流程，因此无需提交详尽的药品研制与生产情况信息表、现场主文件清单等。然而，为确保变更后的药品质量稳定可靠，申请人应主动提供稳定性考察批次产品的自检报告。

 

★ 在准备稳定性考察时，建议选用连续三批商业化规模生产的药品作为研究样品，以确保考察结果的代表性和准确性。这些样品需在预设的各时间节点上进行全面检验，检验报告书应详尽记录每个时间节点的检测结果，以便全面评估药品在不同储存条件下的稳定性表现。此举不仅有助于验证变更后的有效期设置是否合理，也为药品质量的持续监控提供了科学依据。

 

资料5：修订的药品质量标准、生产工艺、说明书、标签样稿

 

【注意事项】：

 

(1)需包含修订完善的药品质量标准（或制造及检定规程）、药品说明书及标签样稿，并附以详尽的修订说明。申请人在提交时，应特别关注以下几点：

 

(2)修订后的说明书与标签：提供清晰、准确的药品说明书和/或标签样稿，确保信息准确无误。

 

(3)修订说明：对于每一处修订，均需附上详尽的说明，以阐明修订的原因、内容及影响。

 

(4)有效期变更特别说明：针对仅变更药品有效期的备案申请，需在制剂药品的说明书和/或标签修订说明中明确标注：“特此将本品说明书和/或标签中的[有效期]项目由原先的X个月更新为X个月，其余所有内容均保持不变，并与原批准内容完全一致。”此表述旨在清晰传达变更范围，确保信息的透明度和可追溯性。

 

资料6：药学研究资料

 

【注意事项】：

 

本资料聚焦于药品有效期变更的药学研究，详细阐述了变更原因、稳定性考察及相关要求。

 

(1)变更原因及具体情况：需明确变更的具体情形，提供延长或缩短有效期的充分理由和依据，并排除因生产或稳定性问题导致的缩短有效期申请。

 

(2)长期稳定性考察资料：

 

(3)样品选择：原则上应采用商业化生产规模的三批样品，特殊情况下使用中试规模或注册批样品需充分说明理由。

 

(4)考察条件与项目：依据相关指导原则选择合适的考察条件，考察项目需全面且符合要求，涵盖物理、化学、生物学、微生物学等特性。

 

(5)特殊考虑：对于质量标准变更、不同包材、无菌制剂等特殊情况，需分别说明考察项目和结果的合理性。

 

(6)数据要求：提供稳定性考察期间的详细数据，包括关键考察项目的色谱/质谱图谱，确保数据支持有效期的变更。

 

(7)相容性研究：根据药品与包装材料的相容性风险，提供相容性研究结果或无需研究的理由。

 

(8)异常情况处理：稳定性考察中出现异常时，需充分评估并可能延长考察时间或增加批次数据。

 

(9)结论与评估：对稳定性考察结果进行总结评估，明确是否支持有效期的变更。

 

(10)稳定性试验方案与报告：

 

(11)方案内容：包括试验目的、依据、品种信息、考察条件、方法等，需与注册时稳定性方案一致，如有变更需说明原因。

 

(12)报告要求：详细记录试验项目、地点、时间、结果、分析及结论，明确贮藏条件、包装材料、考察结果等信息。

 

(13)其他要求：

 

(14)承诺与说明：承诺样品处方、工艺、质量标准、包装材料等与注册时一致，如不一致需说明原因。

 

(15)特殊情况处理：对未按标准检验、未按方案执行等情况需说明原因并评估。

 

 

资料7：其他资料（如有），如药理毒理研究资料、临床研究资料

 

【注意事项】：在提交药品变更申请时，除了核心药学研究资料外，还可能包括其他重要资料，如药理毒理研究资料与临床研究资料，这些资料需根据药品监督管理部门的具体要求进行准备。

 

参考文献

[1]各省局药品监督管理局网站、国家药品监督管理局、团体标准等网站