企业Stemline Therapeutics寻求拟定的ORSERDUT (elacestrant)片剂批准，用于治疗-阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。Elacestrant是一种选择性雌激素受体拮抗剂，在IND-124748下开发的新分子实体。Elacestrant 二盐酸盐是一种BCS 4类药物。拟定的Elacestrant片是一种速释制剂，未刻㡾，浅蓝色薄膜包衣片剂，含有86mg或345mg的elacestrant（游离碱）。支持本NDA的临床包括关键阶段3研究（RAD1901-308）和2个支持阶段1研究（研究005和研究106）和关键BE研究（RAD1901-116）。

本文主要内容来自于FDA的审评报告：PRODUCT QUALITY REVIEW(S)，共32页。

生物药剂审评的重点评估包括（i）拟定的溶出方法和接受标准的充分性，（ii）贯穿整个药物产品开发的桥接，以及（iii）风险评估。

（1）溶出方法和接受标准

下表所示为拟定的溶出方法和修订后的溶出接受标准，被批准用于elacestrant片的放行和稳定性溶出测试。

（2）制剂开发过程中的桥接

与关键临床3期药品相比，拟定的商业Elacestrant片具有不同的配方和不同的生产场地，临床和商业药品之间的桥接是基于关键临床BE研究[RAD1901-116]建立的。

（3）生物药剂学的风险评估

BCS分类：

企业说明，elacestrant二盐酸盐是一种BCS 4类药物，具有低溶解度和低渗透率，因为根据Caco-2细胞分析，在较高的pH值（pH 6.8下约为0.01毫克/毫升）和低渗透性（分别为0.17×10-6和100米处为0.89×10-6厘米/s）。

溶解度：

申请人提交了不同pH值下的二盐酸二酯药物的溶解度数据（表1）。

Elacestrant 二盐酸盐具有pH依赖性，在拟定的溶出介质（0.01 N HCI，pH 2.0）中观察到最高的平衡溶解度（52.01 mg/mL）。溶解度数据与所述药物的BCS类别一致，在pH值为5.85时溶解度为0.05，pH值为0.01毫克/毫升，而单个400mg剂量的最低溶解度为250毫升中的1.6毫克/毫升。

渗透性：在药物浓度为10和100 uM时，吸收（顶端到基底侧）渗透率为0.17和0.89×10-6厘米/秒，在1uM、10um和100uM浓度的Elacestrant 下分别测量分泌（基底向到顶端）渗透率为0.86、0.22和0.61×10-6厘米/秒。在10uM和100uM的Elacestrant浓度 的Caco-2细胞中，流量比分别为1.3和0.7，这表明Elacestrant不是外流转运体的底物，例如P-糖蛋白（P-gp；10至100 uM时的流量比<2）。

Elacestrant 的口服吸收很快（达到最大浓度的时间[最大]<4小时），绝对生物利用度约为10%。根据标签，大约81.5%，剂量不变，在单次口服345mg放射性标记的Elacestrant 后，在尿液中恢复了7.53%的剂量。

溶出方法

拟定的溶出方法参数（表2）是根据Elacestrant片剂的常规QC测试（完整和耐用的溶出和区分力）的适用性来选择的。请参阅药物开发3.2.P.2.2.中总结的溶出方法开发研究。

溶出接受标准修订为从XX分钟的Q点至30min的Q点，Q值不变。具体可参考关于在有关片剂硬度控制充分性的意见中。

图1:100mg规格预注册批次19267-142批（拟商业化处方F）和增加压片压力片剂批次的溶出曲线

图2:400mg规格预注册批次19267-279批（拟商业化处方F）和增加压片压力片剂批次的溶出曲线

「解读」Elacestrant是一种溶解度pH值依赖型化合物，在酸性pH1.2-4.5，溶解度比较大，在pH5.8时溶解度急剧降低，同时体外渗透性研究表明，其渗透性较低，因此，Elacestrant可归类为BCS 4类化合物。

针对难溶化合物，其溶出方法开发通常情况下，需要找到一定区分力的方法，用于区分制剂参数变化或者原料药粒度变化得到的制剂。

企业拟定的溶出方法得到了FDA的同意，接受标准Q值也得到了同意，只是Q值时间点被FDA要求设定在30分钟。理由是根据企业展示的关于压片压力参数改变得到的边界批次，其中400mg规格在高、中压力下的批次，30分钟小于等于80%，100同规格在高压力下的批次，30分钟小于80%，推测企业在NDA拟定标准时，Q点的时间应在35分钟或者40分钟，Q值为80%。但FDA参考企业的边界批次数据，要求企业的Q点时间收严为30分钟，其它不变。

另外企业拟定的溶出介质是0.01NHCl，pH2左右。可以看出，FDA没有强性要求溶出方法的pH值定在1.2，4.5，或者6.8，而是认可了企业提供的溶出方法开发数据。