【问】药学共性问题中：对于无菌制剂，应对无菌生产条件和除菌/灭菌方法等进行较为详细的描述，并且提供无菌保障措施，应该怎么理解？

【答】我觉得这个话题是比较大的，我们在提交一套药学资料从制剂来说主要是在P2P3，P2里面更多有很多风险评估，就是我这个工艺怎么设计的，我是除菌工艺还是灭菌工艺，我为什么这么设计。P3里面会有工艺流程，包括工艺验证，那么这一套是可以支持除菌灭菌等的方法的描述，还有工艺规程，那么工艺规程其实就是控制策略，每一步怎么操作的，是怎么控制这个风险的，那么整个控策略应该得到验证那就是你的工艺验证报告，那么这些加起来我觉得就能够回答一大部分的问题。那么这个问题为什么会在共性问题上说，我觉得可能审评的老师他更希望我们像写研究生论文一样，你可能会有一个综述部分或者在一个summary部分写，我知道我是一个无菌的产品我有哪些风险，那么比如说公用设备设施系统有什么风险，操作过程有什么风险，物料有什么风险，包装有什么风险，那么这些风险全部列一个list。那么下面就会有风险控制的策略，风险控制比如说我的公用设施设备，我们是一个GMP区域，我们是在哪些工序在哪个区域做的，我们做了哪些工作你summary一下。当然如果你接受过官方的审计，比如我本身接受过FDA的审计，EMA审计或者中国药监的GMP审计，我们的审计都没有相关的比较大的缺陷或者我们缺陷回复已经整改了，我觉得对于你的公用设施设备来说这是一个非常有利的证明，那你在整个summary表格里第一条可能就是公用设施设备的一些生产条件的保障。第二就是比如说原辅包的控制，原辅包的控制策略是什么，原辅料放行的质量标准和报告我们都进行了相关的控制，在summary下可以建附件。那么第三就是工艺设计，我的工艺过程第一有设计，设计我怎么风险评估，评出高风险你可以去看P2里面的资料，见P2对应章节，那么对于这个风险我们输出的是我们的工艺规程，我们工艺规程主要对哪些方面进行了控制，还有工艺验证我们验证了哪些环节，你可以summary一下说我有理由相信是可控的。第四比如说我还做过培养基模拟灌装，结果表明整个无菌保障都是有效的，是符合要求的。那其实你这么一个summary的表格可以放到你认为审评员可以第一眼看见的地方，给他一个非常宏观的认知说这个企业是很棒的，他从系统的角度考虑到这些风险，他看你的资料也会很愉悦，但是这些所有的细节你都应该在对应章节去描述的非常详细。

【问】如何定义重复使用还是一次性使用过滤器，一次性过滤多个批次的溶液后丢弃，算是重复使用吗？

【答】其实重复使用法规里面是有非常详细的约定，就是2018除菌过滤工艺指南我觉得老师可以看一下，他其实有很多种情况，如果有冲洗有灭菌的一定是属于重复使用。其实我们有很多生产企业是连续制造，制造完了可以有很多批次，如果你是连续制造的话我不认为你是重复使用，这中间没有经历过任何清洗灭菌工艺，一直使用中间没有暂停，我认为是一次使用。

【问】一次性系统过滤器完整性用什么方式检测泡点？

【答】一般来讲是在线泡点。

【问】非终端灭菌产品，变更辅料溶液的除菌过滤器厂家和型号，材质和孔径不变，算什么级别变更，中等还是重大？

【答】辅料溶液除菌过滤之后如果和活性成分混合之后是否还有除菌过滤工艺，如果有我不认为这是重大变更，虽然功能只是除菌过滤器，但实际上如果后端还有除菌过滤，那你上端这个本质上是减菌。当然看你们怎么设计，比如辅料溶液过完之后有中间体抽检，这个中间体抽检要求这个溶液是无菌的，那么一定是定义了这个辅料溶液的过滤工艺是除菌过滤工艺，如果你定义它是除菌过滤工艺那么我认为它是重大变更，我认为这个变更还是蛮大的，因为会影响后端的无菌保障。第二就是如果说你定义为除菌过滤，但实际上这个辅料溶液和活性成分混合之后后面还有除菌过滤，那我只能说两点，第一你自己把前面的风险等级定的太高了，没有必要，你可以说降负载可以降到10个CFU的要求，那这时候如果是降负载的我认为它就不是重大变更。所以说这要基于你后端在辅料溶液变成成品的过程中是否还有除菌过滤工艺，第二就是你如何自己定义这个辅料溶液的过滤工艺和后段没有关系，你自己如果把它定义高了我觉得也是有风险的，就是要合理定义这个工序的功能。如果是一个真的除菌过滤，比如说辅料溶液配好之后装到一个瓶子里是一个包装，我的活性成分装到一个瓶子是另一个包装，使用的时候混合，那这个必定是除菌过滤，而且是非常重要的，如果你要变更它的厂家型号材质这必定算是重大的，因为这是关键工艺，直接给予病患的，如果你的无菌保障做的不好这个风险是和病患就只有一步之遥而已，那么厂家变了型号变了我认为是必然重新验证的。

【问】研发无菌产品稳定性时无菌检验频次是怎么样的？半年还是年检？

【答】这个基于企业，无菌检测它的特点有两点，第一是成本比较高时间比较长，可能让你拿到数据的时间比较长你会比较难受。第二就是它的检验成本高，现在法规也是允许有些稳定性点是可以用CCIT来替代无菌检测的，那这个时候是基于企业对这个风险的认知，如果你可以承受这个成本，你也可以承受这个时间，你怎么定都OK的。但是还有一些产品它本身的批产量就很小很小，我要去做一个申报批次的性能的理化的生物活性的等等检验，然后把无菌检完再检CCIT什么的检完之后就没有样本了，我的产量是有限的，那这时候也是触发你无菌检测频率降低的一种策略，那这个时候你可以考虑用替代方法。从我的角度来说有几个点是必检的，放行是必检的，还有就是你的申报点，不管你是做6月去申报还是多少月，申报点是必检的，因为你总是要给到官方说在这个里程碑下，放了这么久我的无菌是否还有风险，第二个就是不管你的发补点还是效期终点我认为是必检的，其它点的话不管你是6月检完12月检，18月检还是检24月检，我觉得这个是case by case，基于你企业的质量设计逻辑能不能容忍，成本能不能容忍，质量样本以及有没有这个时间，它没有一概而论的。

【问】色水验证可以在实验室完成吗？

【答】我觉得这个看两点，如果你是一个必须在线全检的方法，那你的验证不应该在实验室发生，因为你没有办法把整个批量移到实验室去，检测完了之后再去灯检，所以说如果你是在线全检，几乎没有可能在实验室完成。但是如果比如说你这个产品PPQ工艺做完了，验证做完了，在线全检的方法也验证完了，但是我要做稳定性期间的密封性，我不可能为了20支样本去开那么大的灭菌锅，那你可以在实验室开一套色水方法，但这个时候它的场景仅仅只是support稳定性，不能是批检验。还有一些抽检方法，比如有些产品它只是法规要求抽检，基于抽检的场景它的样本本来就很少，抽检完了就是去QC检验，那你可以在实验室完成，这个没有问题。

【问】在生产线上有用真空衰减法做密封性检查，那成品抽样做色水法是否可以不用再做？

【答】如果比方是气密性加胶塞的产品，你在灌封工艺、压塞工艺中做了中间体的抽检，其实就等于成品抽检了，密封性的检测不见得一定是加在成品的SPEC里面，它可能是个IPC就是中间体的检测，in process control的这么一个逻辑，如果边压着塞扎着盖边前中后抽，比如每半小时抽一次，每次抽5支，如果你已经抽检完了你后续是不需要再抽检了，风险控制的点前沿或者后移我觉得都没有关系，而且其实这种抽检策略它的合理设计应该是IPC的，而不是说完了之后去抽检，然后我拿到QC就去检验，那样的话其实有个周期的问题，它其实是个IPC，就没有必要再做色水法了。